揭秘FDA如何收拾仿制药申请欺诈虚报的残局

2016-02-20 来源：健客网社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥联盟

摘要：由于仿制药开发手续对比完全创新的新药而言相对简便，我国仿制药临床数据造假问题一直都普遍存在。因此，CFDA发布了被业界称为“史上最严的临床数据核查公告”，直指我国仿制药开发上的混乱局面。事实上，1989年的美国，也曾面临过这样的挑战。

　　由于仿制药开发手续对比完全创新的新药而言相对简便，我国仿制药临床数据造假问题一直都普遍存在。因此，CFDA发布了被业界称为“史上最严的临床数据核查公告”，直指我国仿制药开发上的混乱局面。事实上，1989年的美国，也曾面临过这样的挑战。

　　1药企老板自费雇侦探查腐败

　　1984年，美国国会通过《药品价格竞争与专利期补偿法》。法案允许药厂在药品专利过期后，凭药品的生物利用度和生物等效性数据，即可向FDA进行仿制药的简要申报（ANDA），为仿制药企业大开绿灯。

　　此后几年，为了获取180天的行政保护期，仿制药企业都争相成为首家上市的仿制药厂。因此，围绕着首仿权的争夺，愈演愈烈，以至于各种阴谋、暗度陈仓，屡见不鲜，甚至出现了贿赂FDA官员的现象。

　　1989年7月，美国著名的仿制药厂迈兰公司在申报多项ANDA的过程中，发现公司的药品申报较早，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却连续获得批准，屡占上风。

　　公司董事长罗依·麦克奈特深感不快，怀疑FDA审批有失公允。迈兰公司针对这个问题向FDA申诉。但是，FDA表示并不会给出什么说法。如此情况下，麦克奈特认定FDA内部一定有人搞鬼，决定雇佣私人侦探进行调查。

　　私人侦探对包括FDA仿制药评审室技术方面的官员在内的行政官员进行了全方位的调查。其实办法很简单，私家侦探就守在官员家附近，趁这些官员不注意，去翻他们倒出来的垃圾。据说这一招后来被好莱坞的狗仔们学去了。当然，这是后话。

　　垃圾桶果然是百宝箱，很多官员受贿的证据以及虚假申报的材料被发现。麦克奈特整理了这些材料，得出的结论是：他的竞争对手在在申请材料中申报假数据，并贿赂FDA评审官员，从而得到了审批优惠。

　　不过，迈兰公司担心遭到报复，没敢把自己的调查结果直接向FDA通报，只是把投诉和证据提交给国会下属的司法委员会。随着司法部门的介入，一场席卷FDA的风暴开始了。

　　2公众对仿制药失去信心

　　收到举报材料之后，时任国会司法委员会主席约翰·丁格尔立刻要求司法部和FDA组织联合小组介入。经过一年的调查，FDA同时也发现有些药厂申报资料时呈送虚假数据，还有些药厂实际生产和申报工艺不一致。更有甚者，竟将原研药经过包衣后进行生物等效性实验，然后用于报批。后来，有42名相关人员（FDA官员和药企高管）及10家公司被定罪并受到严惩。

　　该事件让公众对仿制药的安全性、有效性及其管理问题却产生了疑虑。受此事件影响，仿制药的销售一度持续低落。

　　这场风波过后，一场针对仿制药质量的清查随即展开。FDA组织人马，从30种处方量最大的仿制药中抽查了2550种仿制药样品和成品，逐一进行样品质量分析测试；对36家最大的仿制药企业和12家外包生产厂家，进行现场考核和注册材料抽查。为此，FDA动用了17个检测中心，300多名专业人员对市场30%的药品进行分析测试，发现仅有27个产品不合格，占测试样品的1%。

　　对于24种治疗窗（有效剂量和有毒副反应剂量接近）窄的药品，FDA还进行了至少3批生产批次的抽样调查。接受测试的429个样品，既有仿制药，也有原研药，其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。

　　至于部分GMP生产管理的不规范问题，在仿制药和品牌药企业的发生率几乎相同。鉴于上述事实和数据，FDA相信“仿制药丑闻”基本属于个案，并未涉及到全行业的仿制药产品质量和安全问题。此时，仿制药企业才终于松了一口气。

　　而这一次清查也发现，责任并不完全能推卸给制药企业。并非制药企业带坏了官员，而是FDA本身的机制有问题。

　　3新法案让寻租不再可能

　　为了避免FDA个别官员的腐败行为，当年的美国总统布什在1992年5月13日签署了《仿制药实施法》。该法为防止申报材料作弊提供了解决措施。

　　《仿制药实施法》常被称为《禁令法》。《仿制药实施法》授权FDA可以对任何严重违反药品法规的个人或团体下禁令，禁止被禁人员或团体参与和美国产品上市有关的制药行业的任何活动。FDA还会将禁令刊发在其官方刊物《联邦公报》，并将历年被列入禁令单的个人和团体发布在其官方网站上，随时更新，便于公众查看，也可向FDA索取。药企必须向FDA递交宣言书，宣言制药公司以及参与所申报药品研制、生产和实验的所有有关单位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用在FDA禁令名单上的人员。

　　这种强化机制导致许多仿制药企业将其仿制药申报资料从FDA撤回。

　　在FDA的官方网站上，官员的行为准则、职业道德行为规范等都有明确规定。比如FDA官员或职员在任何场合，不得直接或间接接受任何人或机构的礼品、钱财或其他商业上的好处：FDA职员到现场考核，一概拒绝药厂款待、宴请和礼物；邀请FDA官员参会讲演，讲演嘉宾都得自掏腰包（再向政府报销），不得收取出场费和讲演费。

　　FDA职员必须公开其当前的商业利益关系，只要与其监管审批的行业有关联，无论是上市公司还是私人公司，无论是董事、高管、顾问还是股票期权持有者，都必须如实公开，并逐一清理，其亲戚或配偶子女也不可带持。FDA前局长莱斯特?克劳福德曾向联邦政府隐瞒其拥有一家生物技术公司股票期权等事实，在其担任FDA临时局长还不到1年的即匆匆宣布辞职。虽然其涉案金额只有2.87万美元。

　　FDA还规定，官员在离职以后，不可服务于审核过的项目或公司，FDA资深官员还有额外的“不许接触”限制，不许接触的时间限制可以是一两年，甚至终生。假如曾经审核过某一项目的基金或是某个药物的注册申请，离职后申请或应邀为该项目或该公司工作，必须告知雇主上述规定，违者会将起诉。

　　4高度透明重塑仿制药产业

　　面对大量的仿制药审批，为了让企业能够把更多精力花在整理资料的科学性、规范化和准确性，而不是千方百计走捷径。FDA在布什总统任内开展了大规模的透明化工作。

　　例如，仿制药的申报一般有很详细的指南，审核过程透明，随意性和不确定性比较少。仿制药的申报可以事先申请召开申报前会议，药厂可以就某项产品的申报与FDA各部门的专家进行坦诚的讨论，达成共识，并形成会议纪要（MEMO），保证新药申报的材料完整，减少不必要的退审和补充材料；FDA负责具体项目的审查人员，其电话、传真和电子邮件很方便获取，沟通来往都有记录备案；凡FDA审批过的案例，除了部分技术敏感细节和数据不对外公开外，大部分都会公示或可查询。

　　这些做法保证了审查过程的合理性、公开化和进度可预见性，有利于药厂理解FDA的审查重点和风格，减少盲目性和失败率。

　　这一措施的实施，加速了美国仿制药产业的快速发展。美国仿制药市场逐渐成长为全球最重要的仿制药市场，很多新药专利过期之后，其仿制药都率先在美国上市。