罕见突变,近40年无突破
要说世界上最难对付的基因突变,非KRAS突变莫属了。它的发现能追溯到1982年,是人体内发现的第一个癌基因。
可是快40年了,比它后发现的EGFR突变都上市第三代靶向药了,KRAS却依然没有有效药物,科学家头疼地称之为“不可成药”靶点。
哎,只能一声叹息……
01.多种癌症都有突变
更加可恨的是,这个无药可治的坏家伙发生率极高,很多癌症都有这个突变,尤其是胃肠道肿瘤。据统计,胰腺癌的KRAS突变率竟然高达71%,(看来胰腺癌被称为万癌之王,KRAS“功不可没”),接着就是肠癌,高达35%,胆道癌症也高达26%。发病人数最多的肺癌也有19%……
哎…
由于没有有效药物,很多检测出KRAS突变的患者,几轮化疗无效后,也不知道接下来该怎么办了。
哎……
其实多年来,科学家一直在想不同的办法来对付KRAS基因。
KRAS的功能是控制细胞的生长。正常情况下,KRAS会和一个叫GTP的朋友一起,向细胞发出“生长”的命令,之后GTP就会立刻离开,变成GDP来和KRAS并肩发号“停”的命令,此时细胞就会停止生长。
但是KRAS基因突变后,KRAS与GTP就变成连体婴,分不开了,不断向细胞发送“给我长,给我长”的命令,于是细胞生长失控,变成肿瘤。
科学家就想办法把KRAS和GTP分开,但是这哥俩实在是太紧密了,即使有点缝隙,也小的让药物没法乘虚而入,阻止他俩结合。
此路不通,科学家只好换方向,一是抑制这哥俩的上司,阻止上司发号施令;二是抑制这哥俩的下属,让他们不要执行命令。可是因为种种原因,都没有特别好的临床数据发布。
哎……
且慢,先不要着急叹息。因为一项发现,有望打破这种困难的局面。
02.百密一疏,重点打击
研究人员发现KRAS突变中的一位成员——KRASG12C突变,在突变的时候会留出一个小缝隙,虽然小却是可以延展的,因此药物可以进入发挥作用,让KRASG12C被锁定在失活状态,无法发送生长信号,从而使得癌细胞停止生长。
这个发现使得很多KRAS突变的患者有望获得新疗法,因为约14%的非小细胞肺癌、5%的结直肠癌都有KRASG12C突变,还有其他一些癌症也存在这个突变。
而且相比KRAS的其他突变,这个G12C突变的预后更差,因此如果能啃下这个硬骨头,就能取得靶向KRAS治疗的最大胜利!
03.一期试验开始招募!
近期就有一项临床试验开展,针对的就是这个KRASG12C突变。在这项试验中,打击KRASG12C的药物是MRTX849,这是一种强劲的小分子抑制剂,可以口服。
MRTX849在活体动物实验中展现了抗癌活性,一部分动物模型的肿瘤甚至完全消退。基于这些临床前结果,FDA批准了它的1/2期临床试验申请,目前该试验正在招募患者,并且只要是KRASG12C突变的晚期实体瘤患者都有可能参加,当然前提是没有标准疗法或者治疗无效。
其实,不止MRTX849,还有多项针对KRAS突变的靶向药试验正在开展,如AMG510。
这些药物能不能改变KRAS不可成药的命运,让我们共同期待好结果!
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塞来昔布适用于: 1)用于缓解骨关节炎(OA)的症状和体征。 2)用于缓解成人类风湿关节炎(RA)的症状和体征。 3)用于治疗成人急性疼痛(AP)(见[临床试验])。 4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。
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健客价: ¥89.5奥氮平用于治疗精神分裂症。初始治疗有效的患者,奥氮平在维持治疗期间能够保持基临床效果。奥氮平用于治疗、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者,奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。
健客价: ¥841.哮喘:本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂的哮喘病人的常规治疗,吸入皮质激素和“按需”使用短效β2一受体激动剂不能很好地控制症状的患者,或应用吸入皮质激素和长效β2一受体激动剂,症状已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病(COPD):针对患有COPD(FEV1≤预计正常值的50%)和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗,这些患者尽管长期规范的使用长效的支气管扩
健客价: ¥205适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,不推荐用于无临床症状症状的高尿酸血症。
健客价: ¥170用于治疗精神分裂症。 在精神分裂症患者的短期(4周和6周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。
健客价: ¥42.8替格瑞洛与阿司匹林合用,用于急性冠脉综合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验PEGASUS研究)的患者,降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。详见说明书。
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健客价: ¥52结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于Dukes'C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)都不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。已有试验数据表明卡培他滨和奥沙利铂联合化疗可较5-FULV改善无病生存期和总生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes'C期结肠癌进行辅助治疗时,可参考以上研究结
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健客价: ¥325用于治疗精神分裂症。 在精神分裂症患者的短期(4周和6周)对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。
健客价: ¥51.8奥氮平用于治疗精神分裂症。初始治疗有效的患者,奥氮平在维持治疗期间能够保持基临床效果。奥氮平用于治疗、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者,奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。
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健客价: ¥50