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真相!妊娠晚期抗病毒治疗预防乙肝母婴传播是利还是弊?

2018-05-10 来源:爱肝一生微课堂  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 联盟
摘要:应将HBV高病毒载量孕妇孕晚期抗病毒治疗纳入研究,密切观察每例孕晚期服用抗病毒药物的HBV高病毒载量孕妇的妊娠结局,并随访孕妇产后以及新生儿生长发育的情况,必要时观察婴幼儿的远期健康状况。

预防乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)母婴传播是控制慢性乙型肝炎的关键。

 
目前,我国对所有新生儿均免费接种乙型肝炎疫苗,并对HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿在出生12h内免费注射100U乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),但仍存在着预防失败,主要原因是母体高病毒载量,即HBVDNA≥106拷贝/ml。
 
最近,孕晚期口服抗HBV药物以减少母婴传播成为研究热点,那么这么做到底是利大于弊还是弊大于利呢?
 
孕晚期抗病毒治疗预防HBV母婴传播的现状
 
目前可用于孕期抗HBV的药物有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦,单用1种即可,无需联合应用。研究显示,从孕28~32周开始服药,能使高病毒载量孕妇分娩时的HBVDNA水平平均下降3~4logIU/ml,70%~90%孕妇的HBVDNA<106IU/ml,婴儿感染率为0~3%。
 
因此,对HBV高病毒载量孕妇进行孕晚期抗病毒治疗,能进一步降低HBV母婴传播。
 
因孕期抗病毒治疗的安全性尚不明确,故以减少HBV母婴传播为目的的孕晚期抗病毒治疗,适用孕妇应当是其新生儿采取规范的免疫预防(出生后12h内注射HBIG,并按0、1、6个月方案接种HBV疫苗)后,仍可能发生HBV母婴传播的高危孕妇。
 
研究表明,HBsAg阳性而HBeAg阴性(即“小三阳”)孕妇的新生儿,HBV母婴传播率<0.1%;
 
以反映病毒载量高低的HBVDNA水平为指标,孕妇HBVDNA水平<106拷贝/ml(2×105IU/ml)时,几乎不发生母婴传播;
 
HBeAg阳性(即“大三阳”)或HBVDNA≥106拷贝/ml的孕妇子代HBV的感染率为5%~10%。
 
因此,孕晚期抗病毒治疗潜在的适用人群是HBeAg阳性或者HBVDNA水平≥106拷贝/ml的孕妇。
 
此外,尽管孕妇处于免疫抑制状态,但妊娠并不会使体内HBV复制增加。因此,无需担心因为妊娠导致病毒载量升高增加母婴传播的风险。
 
孕晚期进行抗病毒治疗的严重不良事件
 
本课题组曾总结2014年以前发表的主要文献,根据单篇研究,孕期口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦似乎与胎儿或新生儿畸形或严重不良事件无明显相关性,但结合已发表的相关文献,这些药物对胎儿或新生儿的严重不良影响似乎有增加的趋势。
 
进一步分析最新的文献,这种趋势依然存在。在65例口服替诺福韦的HBV高病毒载量孕妇的新生儿中,1例为多指畸形,而56例未服药的HBV高病毒载量孕妇的新生儿均无畸形。
 
95例口服替诺福韦(服药组)和88例未服药组HBV高病毒载量孕妇,其新生儿畸形的发生率分别为2.1%(2/95)和1.1%(1/88);服药组孕妇中1例孕36周时发生死胎,另1例孕妇的新生儿出生后2d死亡,而未服药组无类似情况。
 
服用替比夫定的HBV高病毒载量孕妇的214例新生儿中,1例患有先天性巨结肠,1例患有动脉导管未闭;而一般儿童先天性巨结肠的发生率为1/5000,动脉导管未闭的发生率为2.9/10000。
 
本课题组研究发现,128例孕晚期口服替比夫定孕妇的新生儿中,1例为右外耳缺如、无耳道开口,1例为脑性瘫痪,1例为运动系统发育障碍,而156例未服药组孕妇的新生儿无畸形或发育异常。
 
上述胎儿或婴幼儿的严重不良事件,虽然是低概率事件,但反复出现在服药组,提示不能排除抗病毒药物与新生儿不良事件的相关性。
 
大鼠试验也证明,宫内暴露于替诺福韦的子鼠,其出生体质量下降,子鼠的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,导致子鼠发生高血压。
 
因此认为,根据目前有限的研究结果,不能确定抗HBV药物对胎儿或婴幼儿的严重不良影响。
 
国际上孕晚期抗HBV治疗的推荐意见
 
对HBV高病毒载量孕妇,国际上倾向于推荐孕晚期抗病毒治疗以减少母婴传播,但尚未完全达成共识。
 
欧洲、亚太地区和北美地区推荐从孕28~32周开始用药。
 
其中,欧洲肝病研究会认为,高病毒载量孕妇的HBV母婴传播率>10%;但实际传播率<10%。
 
亚太肝病研究会不仅建议对HBV高病毒载量孕妇常规推荐孕晚期抗病毒治疗,甚至建议对HBV低病毒载量的孕妇也进行抗病毒治疗,但这显然没有必要,因为后者的HBV母婴传播率<0.1%。
 
英国、澳大利亚和新西兰的专家共识认为,HBeAg阳性孕妇的HBV母婴传播率为7%,倾向于推荐孕晚期抗病毒治疗,但共识认为仍需积累更多证据。
 
而WHO认为,对HBV高病毒载量孕妇行孕晚期抗病毒治疗还有待于进一步研究,需要权衡利弊。
 
国际上倾向于推荐HBV高病毒载量孕妇行孕晚期抗病毒治疗的证据主要来自于国内的研究报道。
 
由美国知名肝病专家撰写的荟萃分析中,引用了26篇相关论著,其中24篇来自于中国大陆地区,结论是HBV高病毒载量孕晚期抗病毒治疗有效、安全,因此推荐抗病毒治疗。
 
然而,仔细阅读引用的论著,发现存在数据多次重复发表导致病例数成倍夸大、“正规”预防后HBV母婴传播率高达15.9%~45.0%(明显高于报道的5%~10%)、将非随机对照研究描述为随机对照研究、绝大多数论著中报道没有任何副作用等问题,而该荟萃分析引用的澳大利亚和中国台湾地区的2篇论著中,HBV高病毒载量孕妇孕晚期抗病毒治疗存在胎儿畸形情况。
 
因此认为,这些论文的结果,尚不能作为常规推荐乙型肝炎孕妇孕晚期抗病毒治疗的有力证据。
 
如果症状轻,仅有转氨酶水平升高,无胆红素水平升高,仅需休息和保守治疗,1~2周随访1次,绝大多数1~2个月后能恢复正常。除转氨酶水平升高外,如果胆红素水平也升高,但不超过2倍,可保守治疗1~2周,密切观察病情变化。
 
如果出现明显黄疸,或胆红素水平升高3倍以上,需住院治疗,必要时开始抗病毒治疗。
 
总结
 
对于HBeAg阴性或HBVDNA<106拷贝/ml的孕妇,其新生儿行规范免疫预防后几乎无感染,无需孕晚期抗病毒治疗预防母婴传播。
 
对于HBeAg阳性或HBVDNA≥106拷贝/ml的孕妇,抗病毒治疗能减少HBV母婴传播,但药物对胎儿或婴幼儿的安全性有待验证,目前尚不宜常规推荐。
 
应将HBV高病毒载量孕妇孕晚期抗病毒治疗纳入研究,密切观察每例孕晚期服用抗病毒药物的HBV高病毒载量孕妇的妊娠结局,并随访孕妇产后以及新生儿生长发育的情况,必要时观察婴幼儿的远期健康状况。
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