内科应用利拉鲁肽治疗糖尿病专家共识

2型糖尿病（T2DM）是一种流行性疾病，有3.66亿患者确诊患有T2DM，2.8亿患者是高危人群。T2DM是发达国家发病率/死忙率最高的疾病，其严重程度也进一步反映出超重、肥胖的人群以及人们久坐的生活方式增加。T2DM的特点是胰腺β细胞的渐进性功能障碍，胰岛素抵抗和不受控制的餐后胰高血糖素的分泌。血糖控制可以降低T2DM并发症的发生率，但是降糖治疗有副作用，如低血糖和体重增加。

最近，有很多关于T2DM的科学研究，特别是关于病人的个体化治疗。因为治疗有很多不确定性，并且要考虑很多方面，所以非常复杂。一个相关的药物，利拉鲁肽，GLP-1类似物（97%同源性），最近被批准用于帮助T2DM成人患者控制血糖。利拉鲁肽可以增加β细胞释放胰岛素，减少葡萄糖依赖性α细胞分泌胰高血糖素，增加饱腹感，延迟胃排空，改善餐后血糖水平。

常用的降糖药常有低血糖或体重增加的风险，与此相反的是利拉鲁肽能够有效降低低血糖的风险，并有利于减肥、降低血压、改善血脂。

虽然GLP-1受体激动剂，如利拉鲁肽，代表了T2DM治疗药物的突破，但是他们在特殊人群中使用的是有限的。T2DM患者因年龄较高和多种并发症导致内科应用利拉鲁肽治疗的经验有限。本研究的目的是编制内科医学专家应用利拉鲁肽治疗T2DM的意见和经验。

在非胰岛素药物中，GLP-1受体激动剂是作为降血糖的最有力的分子。研究表明，GLP-1受体激动剂特别是利拉鲁肽，不仅是最有效的非胰岛素药物，更能帮助大部分患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平达到目标。

共识强调了利拉鲁肽对心血管病危险因素的综合控制作用（血糖、血压、血脂、体重）。然而，虽然年龄不会改变利拉鲁肽的耐受性、安全性和有效性以及药代动力学，但是治疗老年患者的经验有限，加上食欲抑制和体重减轻的作用，目前还没有足够的证据证明利拉鲁肽可用于治疗脆弱的老年患者。同样的，因证据不足，利拉鲁肽是否有力于心力衰竭和收缩功能障碍的患者及近期心肌梗死的患者仍缺乏共识。

利拉鲁肽具有改善收缩期高血压，降低甘油三酯水平、游离脂肪酸和胆固醇的能力，共识推荐用于治疗T2DM合并高血压或高脂血症的患者（肥胖和非肥胖）。

GLP-1类似物有潜在的保护心脏和抗动脉粥样硬化的作用，可以改善2型糖尿病患者血管内皮功能障碍。

由于肾功能不全的患者数量较少，利拉鲁肽用于慢性肾功能衰竭患者的治疗经验较少，其有效性和安全性也值得商榷。虽然利拉鲁肽不是通过肾脏代谢，但是不推荐中度至重度肾功能损害的患者使用。目前，虽有肾功能恶化的病例报道，但是利拉鲁肽对糖尿病肾病的保护作用，以及调节水和电解质平衡的能力已在动物模型被证实。

专家组成员表示，肥胖和T2DM并发症，是降糖治疗方案选择的关键因素。利拉鲁肽单药治疗和联合用药治疗均能诱导糖尿病患者减肥，从而改善治疗效果，减少并发症的发生。临床研究表明，GLP-1受体激动剂，如利拉鲁肽，是目前治疗2型糖尿病患者肥胖的最佳策略。已有的研究表明，对于肥胖的2型糖尿病患者，利拉鲁肽能减少体内脏脂肪含量，促进饮食习惯的改变，包括减少脂肪摄入量。所有这些特点均证实共识中利拉鲁肽治疗肥胖糖尿病患者的适用性。

肥胖不仅是T2DM的危险因素，同时也是阻塞性呼吸暂停低通气综合征（OAHS）的危险因素。OAHS是T2DM患者常见的并发症之一，患者的血压和血糖控制较差，会增加心血管疾病的风险。研究证实利拉鲁肽减轻体重的作用使其同样适用于T2DM合并OAHS的患者。

对于感染人类免疫缺陷病毒的糖尿病患者，因抗逆转录病毒疗法会使中央脂肪再分配并会增加心血管的风险，因此，利拉鲁肽对这些患者来说是非常有吸引力的。

T2DM的另一个并发症是非酒精性脂肪性肝炎，严重的情况下会造成患者死亡或需要肝移植。目前肝病患者应用利拉鲁肽的治疗经验有限，因此不推荐使用或者慎用。然而，专家表明糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎的患者可以使用利拉鲁肽，另有研究表明利拉鲁肽能改善肝酶。观察小鼠也发现，利拉鲁肽可降低由脂肪饮食诱导的肝脂肪变性，改善氧化应激和脂质过氧化，降低TGF-β1和TNF-α水平。

T2DM的患者患骨折的风险也会增加，利拉鲁肽可以通过刺激成骨细胞，抑制晚期糖基化终产物和骨吸收来改善骨骼系统。因此，对于T2DM合并骨质疏松症的患者，利拉鲁肽是一个很好的选择。

利拉鲁肽已被证实无论是单独用药还是联合其他降糖药，都能降低HbA1c水平。此外，专业小组成员一致认为利拉鲁肽可能适合用于治疗糖皮质激素诱导的高血糖患者，鉴于其降糖能力，对基础和餐后血糖的作用，和较低的低血糖风险。

关于利拉鲁肽对T2DM的安全性，专家强调不管是单药使用还是联合二甲双胍，其低血糖风险较低。低血糖是住院糖尿病患者出院后需要面临的一个主要问题，专家表示，即使在其他药物如二甲双胍和磺脲类药物治疗失败的情况下，利拉鲁肽仍然适合用于T2DM患者出院后的治疗，

同时专家也表示，尽管利拉鲁肽用于治疗后，磺脲类药物将减少推荐使用，但这并不表示磺脲类药物的淘汰。医生对药物的选择应根据每位患者的治疗目标、临床特征和个人喜好。

对于有胰腺炎高风险的患者使用利拉鲁肽时需谨慎，疑似胰腺炎的情况下建议停止治疗。与其他药物相比，研究并未发现利拉鲁肽有增加胰腺癌的风险，但是因为证据不足，不推荐有甲状腺癌和胰腺癌病史的患者使用利拉鲁肽。

糖尿病和非糖尿病（肥胖）患者使用利拉鲁肽初期比较常见的副作用是恶心和呕吐，这些症状消退较快。利拉鲁肽会延缓胃排空，共识建议疑似糖尿病胃轻瘫患者和有其他胃肠道疾病的患者避免使用利拉鲁肽。