Betatrophin与糖脂代谢
随着生活水平的提高和生活方式的改变,2型糖尿病的发病率日益增高,严重危害着人们的生命。肥胖相关的2型糖尿病已经成为一个全球性的健康危机,按目前发展趋势继续下去,预计在2030年将有3.5亿人发展为2型糖尿病[1]。2型糖尿病发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍[2,3,4]。胰岛素抵抗存在于2型糖尿病中,但大多数非糖尿病人群也会出现一定程度的胰岛素抵抗,这些人可有或无代谢综合征,因而单独胰岛素抵抗不是2型糖尿病的决定性致病因素,越来越多的事实表明:胰岛特别是胰岛β细胞的异常可能是2型糖尿病发病的中心环节[5,6]。也就是说,胰岛β细胞的数量及功能决定2型糖尿病的发生与否[7]。目前糖尿病临床药物治疗方法主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、糖苷酶抑制剂、注射用胰岛素[8]。临床表明,药物治疗虽然能在一定程度和一定时期内达到血糖的控制,但都不能触及糖尿病发病的最主要机制––胰岛β细胞数量相对不足[9]。2013年,Yi等[10]在胰岛素抵抗小鼠肝脏和白色脂肪组织中鉴定出一种分泌性蛋白––Betatrophin,它可以显著而特异性地促进胰岛β细胞增生从而改善糖耐量,这可能给糖尿病的治疗带来了新的希望。
一、什么是Betatrophin
Yi等[10]研究人员建立了一种胰岛素抵抗(insulinresistance)的小鼠模型,研究人员使用一种结合胰岛素受体拮抗剂肽–S961诱导该模型中小鼠产生胰岛素抵抗,然后运用芯片分析技术鉴定出名为Betatrophin的激素,这种激素会导致小鼠体内胰岛β细胞的激增。实验表明,注射了Betatrophin的8周龄小鼠,体内分泌胰岛素的胰岛β细胞平均增加了17倍。Betatrophin是一种含有198个氨基酸的分泌性蛋白(以前在小鼠基因的注释为Gm6484和蛋白EG624219;在人类基因的注释为C190rf80及肝细胞癌相关蛋白TD26)。在人类,其编码基因位于19号染色体(在小鼠位于9号染色体),Betatrophin基因有4个外显子并位于另一个基因––Dock6正义链的内含子区域内。Betatrophin之前曾以肝及脂肪细胞再喂诱导因子(refeeding-inducedfatandliverprotein)、lipasin、血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)、TD26、c19orf80、RIFLPRO1185、PVPA599、Gm6484命名,并被发现具有营养改善肝脏功能及控制血清中甘油三酯含量等脂质代谢的作用。
二、Betatrophin与脂代谢
Betatrophin是一种新的血管生成素样蛋白家族成员,被命名为血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)[11,12]。血管生成素样蛋白家族对代谢和血管生成发挥重要作用[13]。对Betatrophin与血脂浓度相关性的分析表明,在肥胖个体及2型糖尿病患者血清Betatrophin浓度与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白B有明显的相关性,这些都是动脉粥样硬化的危险因素[14,15]。但在正常健康个体Betatrophin浓度与致动脉粥样硬化的血脂水平并无明显相关性。胰岛素抵抗个体中,高胆固醇血症(≥5.2mmol/L)的患者与正常胆固醇水平(<5.2mmol/L)的患者相比,具有更高浓度的Betatrophin浓度。
Betatrophin具有调节脂代谢的作用,可以调节甘油三酯的代谢[16]。研究表明ANGPTL8基因敲除小鼠,由于可选择性减少脂肪组织的增生,其体重增加较正常小鼠慢[17,18]。ANGPTL8基因敲除小鼠与正常小鼠,在禁食期间,二者血浆甘油三酯水平无差别,在给予食物后,基因敲除小鼠甘油三酯水平明显下降,这可能是由于极低密度脂蛋白的分泌减少,以及脂蛋白脂肪酶的活性增加。此外,该研究还发现,基因敲除小鼠脂肪组织对甘油三酯的摄取明显减少,而心脏组织较正常小鼠无明显变化。这表明ANGPTL8在禁食及摄食期间对代谢的转化发挥重要的作用,在摄食期间,其对调节脂肪组织脂肪酸的贮存是必须的。
Betatrophin具有抑制脂蛋白酯酶的活性,抑或可能通过增加ANGPTL3的裂解,其裂解出来的N端结构域可抑制脂蛋白脂肪酶的活性,进而升高甘油三酯浓度[16,19]。Betatrophin可能是一种新的调节脂代谢的因子,并且可能成为一种新的药物治疗的靶点。