糖尿病的抗氧化治疗与肿瘤

　　一、糖尿病治疗与肿瘤

　　自1910年Maynard提出"糖尿病与肿瘤相关"的概念以来[1]，糖尿病与肿瘤的关联性就受到了诸多学者的关注。越来越多流行病学证据表明，糖尿病增加多种肿瘤(结肠癌、胰腺癌、肝癌等)的发生风险，糖尿病合并肿瘤的患者人群日益扩大[2]。针对这一特殊人群亦需采取相应的糖尿病治疗，但糖尿病治疗却有可能通过改变细胞糖代谢、胰岛素/胰岛素样生长因子Ⅰ、氧化应激等因素，而对肿瘤细胞的生物学行为产生影响；并且糖尿病治疗多需长期维持，长时间的暴露与肝肾功能损伤所致的剂量堆积均可能放大这一效应[2]。事实上，糖尿病治疗与肿瘤的相关性早已引起众多研究者的关注：基于145806例患者人群的队列研究分析发现，噻唑烷二酮类药物吡格列酮的用药剂量、时间与膀胱癌的发生显著正相关(HR1.63,95%CI1.22～2.19)[3]；胰升糖素样肽1(GLP-1)激动剂也被报道具有诱导胰腺上皮瘤变的可能[4]；而经典降糖药二甲双胍却能显著降低多种肿瘤(乳腺癌、肠癌、肺癌)的发生风险，甚至有研究者提出其可应用于肿瘤的预防[5]。此外，二甲双胍还可通过激活LKB1/AMP活化的蛋白激酶(AMPK)途径抑制多种肿瘤细胞(乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌)的增殖，成为目前唯一有证据支持其在糖尿病合并特定肿瘤患者中临床应用的口服降糖药[6]。因此，系统阐述糖尿病治疗对肿瘤细胞生物学行为的潜在影响，对糖尿病合并肿瘤患者的临床合理用药选择具有重要意义。

　　二、糖尿病的抗氧化治疗

　　氧化应激是由于机体在遭受各种有害刺激时，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)生成与抗氧化防御之间严重失衡所致[7]，其可引起胰岛β细胞凋亡、胰岛素抵抗等一系列与糖尿病相关的机体损伤，最终加速糖尿病发生[8,9]；此外，即使是在糖尿病发生以后，长期的高血糖状态、血糖波动等因素更易加重机体的氧化应激，进一步促进糖尿病肾病、糖尿病溃疡等一系列并发症的发生与发展[10,11]。因此，2001年Brownlee教授提出了糖尿病慢性并发症的共同起源学说-氧化应激[12]。现在，抗氧化剂已广泛应用于糖尿病及其并发症的治疗，在常规降糖药物干预基础上，加用抗氧化剂治疗能更有效地延缓糖尿病慢性并发症的发生发展[13]。抗氧化剂主要包括：(1)外源性非酶类抗氧化剂，如维生素C、维生素E、胡萝卜素、褪黑素等，但这类抗氧化剂具有靶点不明确，作用较复杂，且反而可能潜在促氧化等不良反应[14]；(2)内源性酶类抗氧化剂，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及清除ROS的核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2，可调节下游一系列II相解毒酶、抗氧化酶的表达)，这类抗氧化剂靶点较明确，下游途径与机制较清楚[15]。Ozkan等[16]曾采用三联抗氧化(维生素C、维生素E、硫辛酸)方法干预糖尿病大鼠发现，抗氧化剂能有效降低机体内的氧化应激水平，抑制脂质过氧化，进而达到预防糖尿病周围神经病变及血管功能紊乱的目的；Park等[17]的研究也证实具有抗氧化作用的褪黑素能够显著改善糖毒性损伤的胰岛β细胞功能。而本课题组也曾采用饮食中的Nrf2激动剂莱菔硫烷(sulforaphane,SF)干预糖尿病肾病小鼠模型，发现其可减弱糖尿病常见的代谢紊乱症候群，并显著改善肾小球病变[10]。在临床上，抗氧化剂也已被应用于糖尿病及其并发症的治疗，例如姜黄素与肉桂醛能有效改善糖尿病溃疡的伤口愈合[11,18]；白藜芦醇则可通过影响糖尿病大鼠的胰岛素信号通路而改善肝脂质代谢[19]；更为典型的例子是硫辛酸，一个被广泛认知的抗氧化剂，早已广泛应用于糖尿病周围神经病变的治疗[20]。此外，目前临床常用的一些降糖药物虽没有被定义为抗氧化剂，但也被发现具有抗氧化作用。如Monnier等[21]的临床观察研究发现，胰岛素不仅改善糖尿病患者的血糖水平，并且发挥了抑制机体氧化应激的保护性作用；Fujita等[22]对糖尿病肾病(KK/Ta-Akita)小鼠给予利拉鲁肽治疗后发现，其可通过降低小鼠肾脏NAD(P)H过氧化酶、激活cAMP-蛋白激酶A(PKA)通路延缓糖尿病肾病的进展；本课题组的近期研究结果也显示，二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidylpeptidaseIVinhibitor,DPP-4i)能显著降低肿瘤细胞内的ROS水平，因而具有潜在的抗氧化能力。显然，抗氧化剂在糖尿病及其并发症治疗中有着重要的作用与广泛的应用前景。