他汀类药物的国人临床研究与临床实践

　　动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardiseases，ASCVD)是目前威胁全球人类健康的首要致死和致残原因。大量临床研究充分证实，他汀类药物可降低ASCVD发病风险并改善预后，因此，尽管其问世仅30余年，但业已被公认是人类在对抗动脉粥样硬化这场艰苦卓绝的战争中迄今所取得的最伟大的突破[1]。然而令人遗憾的是，既往的证据中来自国人的却十分有限，导致他汀类药物在国人中的应用情况，特别是降低LDL－C的效应及安全性知之甚少，大大制约了其在临床上的合理应用，安全有效用药存在巨大隐患[2]。

　　笔者将利用中国医学科学院阜外医院在国内牵头组织的一系列大规模临床研究的第一手数据，阐述国人中他汀类药物降LDL－C的效应和安全性，并据此建议在临床实践中如何正确使用他汀类药物，最后针对他汀类药物使用严重不足的现状进行反思，以期为推动临床合理使用他汀类药物发挥积极作用。

　　一、国人使用他汀类药物的临床研究证据

　　1．国人参与的大规模多中心调脂药物临床试验：

　　近10年，笔者所在团队在国内牵头组织实施了一系列国际大规模、多中心、长期随访的调脂药物临床试验，累计入选中国患者22473例，为国人如何合理使用他汀类药物提供了重要依据。这些大样本临床试验数据清楚阐明如下3点结论：(1)国人服用他汀类药物降低LDL－C的效能和安全性均比西方人敏感，超过2/3的患者只需服用较小剂量，LDL－C水平即可被控制在1.7mmol/L以下；(2)在降脂效能和安全性方面，国人对不同种类他汀类药物的反应性并非一致；(3)在同种他汀类药物中，剂量与严重不良反应发生风险显著正相关。片面强调使用高剂量他汀类药物不仅没有必要，而且显著增加肌病等严重不良反应的发生风险，造成对患者不必要的健康损害和医疗资源的巨大浪费。临床实践中，应当根据国人特点，合理选择他汀类药物的种类和剂量，既可取得良好的血脂控制疗效，又可使患者安全得到保障，使患者最大程度获益。

　　这些临床试验包括第二项心脏保护研究(HeartProtectionStudy2－TreatmentofHDLtoReducetheIncidenceofVascularEvents,HPS2－THRIVE)[3,4]、心肾保护研究(TheStudyofHeartandRenalProtection,SHARP)[5]、调脂药物anacetrapib疗效的随机评价研究(HeartProtectionStudy3/TIMI55:RandomizedEValuationoftheEffectsofAnacetrapibThroughLipid－modification，HPS3/TIMI55：REVEAL)[6]及他汀在心脏手术患者中应用的研究(StatinTherapyInCardiacSurgery，STICS)[7]等(表1)。

　　2．不同种类及剂量的他汀类药物降LDL－C的效能及其安全性：

　　HPS2－THRIVE是一项关于调脂治疗的国际多中心大规模随机对照临床试验，共入选25673例各类动脉粥样硬化性高危患者，其中10932例来自中国，其余来自欧洲6国。研究旨在良好控制LDL－C水平的基础上，评价拉罗匹仑与安慰剂相比，可否进一步降低主要心血管事件和改善患者预后。为良好控制LDL－C水平，所有患者均接受研究统一提供的辛伐他汀40mg/d，若仍不能将LDL－C水平控制在目标值2.0mmol/L以下，加用10mg依折麦布，即每天依折麦布10mg+辛伐他汀40mg(相当于3倍他汀类药物剂量)。在此LDL－C基础上，患者被随机分配接受新型缓释烟酸制剂或安慰剂治疗，平均持续3.9年。研究中，我国入选了较多的缺血性卒中、糖尿病和女性患者，年龄也较轻，其他基线特征与欧洲患者极相似[3]。

　　研究结果显示，烟酸非但不能减少主要心血管事件发生风险，而且严重不良反应事件显著增加。同时，研究还发现，国人对他汀类药物降低LDL－C的效能明显敏感于西方患者。74%的中国患者只需单独服用每日40mg辛伐他汀即可使LDL－C水平达标，平均LDL－C水平降至1.51mmol/L，而与此形成鲜明对照的是，欧洲63%的患者需用每日依折麦布10mg+辛伐他汀40mg方能使LDL－C达标，平均LDL－C水平为1.74mmol/L[4](表2)。

　　尤为值得关注的是，该项研究还首次揭示，我国患者在服用相同剂量的辛伐他汀，或辛伐他汀合用烟酸后，肌病等严重不良反应的发生风险比同组欧洲患者显著升高。如在活性药物组，中国患者联合使用辛伐他汀(40mg)和烟酸，肌病的严重不良反应发生率(0.66%)比同组欧洲患者(0.07%)高近10倍。在单独使用他汀类药物的对照组，其肌病的发生率(0.13%)为欧洲患者(0.04%)的3倍[4](表3)。根据此项研究结果，包括我国、美国等国先后修改了辛伐他汀的使用说明书，建议推荐剂量不宜超过40mg，有效避免了该严重不良反应对患者的伤害。

　　然而，另一项在慢性肾功能不全患者中所进行的国际大规模多中心临床试验SHARP研究却提示[5]，同样是辛伐他汀，但剂量为20mg/d时，在长达5年的随访中，我国患者无一例发生肌病，与同组西方患者的安全性完全一致，印证了他汀类药物所导致的严重不良反应与剂量呈显著正相关的结论。

　　正在进行的HPS3/TIMI55:REVEAL是一项随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验[6]，旨在良好控制LDL－C水平的基础上，评价新型调脂药物胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib可否进一步降低主要心血管病事件和改善预后。研究共入选30624例动脉粥样硬化性疾病高危患者，其中来自中国8629例，其他则来自北美和欧洲等13个西方国家，研究将于今年底结束，平均随访4.5年，中国患者的基线特征与其他国家高度一致。

　　因为有了HPS2－THRIVE研究关于国人对辛伐他汀降LDL－C效能和安全性的数据，在该项研究中，特别选择阿托伐他汀作为控制LDL－C的药物，而且中国患者使用剂量10~20mg/d，明显低于全球其他国家的20~80mg/d。目前数据不仅提示国人在阿托伐他汀这个剂量范围内，LDL－C控制水平略低于西方人，而且安全性良好，肌病等严重不良反应的发生风险显著低于高剂量范围的西方患者。提示他汀类药物的降脂效应和安全性的种族差异与他汀类药物的剂量相关。

　　STICS研究是中国医学科学院阜外医院与英国牛津大学合作组织的大规模单中心随机对照临床试验。研究旨在评价瑞舒伐他汀20mg/d与安慰剂相比，可否降低心脏外科围手术期患者术后心房颤动的风险。试验入选近2000例患者全部来自中国，研究结果显示，这个剂量的瑞舒伐他汀不仅降低LDL－C的效能突出，术后5d治疗组平均LDL－C水平为1.3mmol/L，安慰剂组为2.0mmol/L(表4)，而且安全性良好，随访1年，无一例肌病发生[7]。该研究印证，他汀类药物导致的肌病等严重不良反应发生风险可与其降脂效能无关，而与其种类和剂量显著相关。

　　3．在我国临床实践中合理使用他汀类药物的建议：

　　他汀类药物改善患者预后的结论已十分明确，而且使用时间越长，降LDL－C幅度越大，获益程度亦愈大，与初始LDL－C水平关系甚微。他汀类药物剂量每增加1倍，降脂效能仅额外增加5%~7%，但不良反应显著增加。STELLAR(StatinsTherapiesforElevatedLipidLevelscomparedAcrossdosestoRosuvastatin)研究结果表明，不同的他汀类药物降脂效能存在差异[8](表5)。临床实践中，若想取得更佳的降LDL－C效果，应选用各种他汀类药物的中小剂量，必要时加用依折麦布联合用药。

　　根据上述多个来自国人大样本长期随访的临床试验汇总数据，2/3的患者使用辛伐他汀20mg/d和阿托伐他汀10~20mg/d即可使LDL－C获得良好控制，并且安全性良好。对于其他1/3患者，建议换用瑞舒伐他汀20mg/d，或者瑞舒伐他汀10mg/d联合依折麦布5~10mg/d。

　　需特别说明，即使服用他汀类药物后出现肌病等严重不良反应，也不必恐慌，只要即刻停药，采用适当治疗，患者通常迅速康复，预后良好。在HPS2－THRIVE研究中，中国患者共发生肌病100多例，仅1例进展为横纹肌溶解。由于发现及时，停药迅速，处理得当，全部患者均得以康复。及时识别肌病且即刻停药最重要，通常情况下，肌酸激酶(CK)在停药2~3d后显著下降，1周左右恢复正常。一旦进展为横纹肌溶解，需住院观察，并施以静脉水疗和其他支持疗法，促进排泄，加快恢复。肌病预后良好，及时发现、及时停药，可完全康复。常规予辅酶Q10预防和治疗肌病无确切疗效[9,10,11]。临床需高度警惕促使其进展为横纹肌溶解的情况，如甲状腺功能减退、肾功能不良、高龄和酗酒等[12]。

　　二、他汀类药物临床使用的现状及反思

　　大量翔实的临床研究证据已证实，他汀类药物可明确遏制动脉粥样硬化的病程进展，降低主要心血管事件，改善预后，而且总体耐受性良好，他汀类药物已成为最重要的抗动脉粥样硬化药物，应积极推动在冠心病、卒中和糖尿病等一、二级预防中的应用。临床实践中不仅应强调在适应证人群广泛应用他汀类药物，同时还应强调降LDL－C达标、长程使用。而目前我国心血管疾病高危人群中他汀类药物的使用明显不足。

　　HPS2－THRIVE研究入组患者均为有他汀类药物明确适应证的患者，也是获益最显著的人群。但在入选时52%的中国患者从未使用他汀类药物，而欧洲这个比率仅为4%；坚持服用他汀类药物达3年以上的中国患者比例仅占9%，而欧洲高达70.3%(表6)[3,4]。此外，与西方国家相比，其他能够明确改善预后的心血管病二级预防药物(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂等)在中国的使用也明显不足[13]。

　　进一步的研究表明，缺血性卒中患者中，虽然60%的我国调查对象病史在2年之内，但高达80%的患者从未服用他汀类药物，问题更加突出[14]。

　　综上所述，来自一系列在中国实施的针对他汀类药物的大规模临床试验中超过2万例中国患者的第一手研究数据提示，我国患者对他汀类药物的反应与西方人存在显著种族差异，且敏感性更高，超过三分之二的患者无需使用过大剂量的他汀类药物即可使LDL－C得到良好控制，又不增加严重不良反应的发生风险。卫生行政主管部门和行业机构等对此应充分认识，须正视他汀类药物在我国使用严重不足的现状。这些数据都充分说明，开展我国独立自主的、以临床结局事件作为药物疗效和安全性评价终点的大样本多中心临床试验和医疗质量评价研究对于政府政策和行业指南制定至关重要，迫在眉睫[2]，是遏制心脑血管等慢性病日益严峻挑战的当务之需。