赶紧管住嘴！科学家发现热量限制饮食可以从多方面逆转2型糖尿病

　　肥胖和2型糖尿病的关系真是太密切了，脂肪组织暗搓搓地在暗地里使坏，很大程度上加剧了糖尿病的发展。所以一看到大腹便便的患者，医生们往往就会要他们赶快去减肥。

　　可是奇点糕要问了，减肥带来的有益影响，真的全是“减肥”带来的吗？要是在减重之前病症就好转了呢？

　　"为期三天的超低卡路里饮食通过多种机制逆转大鼠模型的2型糖尿病“

　　这项研究来自《细胞代谢》杂志[1]，美国耶鲁大学医学院GeraldI.Shulman教授领导的团队发现，一种短周期、超低卡路里的饮食（VLCD）能够在不减轻体重的情况下，逆转2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰岛素抵抗！这种低卡饮食为期三天，每天摄入量为正常情况下的四分之一，也就是600-800大卡（差不多一个最简单的金拱门）。

　　研究发现，超低卡路里饮食能够减少乳酸、氨基酸等物质向葡萄糖转化、抑制糖异生作用，同时可以降低肝糖原转化为葡萄糖的速率，总体上降低血糖。此外，超低卡路里饮食还可以减少肝细胞中重要的信号分子二酰甘油（DAG），抑制与胰岛素抵抗相关的通路，显著改善肝脏对胰岛素的敏感性。

　　不、不够吃……

　　说起2型糖尿病，奇点糕就感觉很唏嘘。奇点糕家乡的老人家，认为糖尿病是富贵病，得了病还颇有一种家境富足的得意，殊不知现在糖尿病已经愈演愈烈。国外研究者大胆预测，到了2050年，将会有三分之一的美国人患上2型糖尿病[2]。治疗糖尿病的方法还是有一些的，除了各种各样的降糖药和注射胰岛素，还有一个相对来说更一劳永逸的方法——减肥手术。

　　千万别误会，奇点糕说的减肥手术可不是以减肥为目的的抽脂手术，而是通过在胃里植入控制设备、或者干脆切除一部分胃部，来达到减重的目的。实际应用中，也真的有那么70%-80%肥胖合并2型糖尿病的病人，在接受了减肥手术之后，不用任何药物就缓解了2型糖尿病的症状[3]。

　　目前植入设备还没有进入中国。切胃手术已经在临床上比较成熟了，专业医生告诉奇点糕，一般来说BMI>38才会建议进行切胃手术。所以别幻想用这种方式减肥了。

　　听起来有些简单粗暴的减肥手术，到底是怎么缓解症状的呢？是因为患者变瘦了？可是一般来说在变瘦之前，患者就会好转了[4]。相比起来，短期的超低卡路里饮食也能达到类似的效果[5]。这么一说，可能手术的作用还是体现在让患者少吃上。

　　为了探究这背后的机制，研究者准备了一种2型糖尿病的大鼠模型，它们高血糖、高胰岛素血症、肥胖，还有2型糖尿病的典型症状非酒精性脂肪肝（NAFLD）（可以说是很惨了）。同时，为了能够精确追踪动物模型体内的生理变化，研究者使用了一种名为PINTA[6]的新技术，利用同位素标记追踪血糖升高的关键通路。

　　研究者减少了模式大鼠75%的正常卡路里摄入量。一般来说都会建议糖尿病患者吃得“清淡少油”，对疾病有一定好处，也是一种变相的降低卡路里摄入了。而为了排除这类少吃带来的健康影响（这话真奇怪），研究者还精心设计了饮食结构，保证碳水：脂肪：蛋白质=5：4：1，简直吃油渣喝糖水，可以说是非常不健康了。在这种情况下，实验的第三天，吃得少的大鼠体重几乎没有下降，但它们的血糖值下降了大概75mg/dl，血胰岛素更是下降了差不多50%。（咦，是不是可以说要是健康地吃，效果还会更好）

　　从左到右依次为体重、血糖、血胰岛素含量对比

　　当使用同位素标记了相应的化合物，对肝葡萄糖产生和胰岛素抵抗两条通路进行追踪，研究者清楚“看见”了现象背后的本质。

　　大家都知道，肝脏是十分重要的产糖器官。它本身就具有一定的糖存储功能，机体用不掉的葡萄糖会在这里转化成肝糖原存放起来，在必要的时候就自行分解补充血糖。除此以外肝脏还可以进行糖异生作用，将氨基酸、乳酸、丙酮酸、甘油等转化成葡萄糖。

　　利用PINTA技术，研究者发现，在超低卡路里饮食的情况下，肝糖原的分解速度大大降低。同时，除了甘油之外的糖异生作用也降低了。总的来说，肝脏的净产糖量下降了30-40%！

　　图注从上到下为：糖原分解、甘油来源糖异生、其他来源糖异生

　　继续追根究底，研究者发现，肝脏中的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）数量下降了！乙酰辅酶A是糖异生反应过程的重要部分，缺乏乙酰辅酶A，关键酶（PC）活性低下，反应就无法进行，哪来的葡萄糖呢。

　　那么另一条通路，胰岛素抵抗通路又发生了什么呢？肝细胞中有一种叫做二酰甘油（DAG）的脂质，是个重要的“传令兵”，蛋白激酶ε（PKCε）需要它才能激活。激活的PKCε会促进肝糖原的分解，还能够抑制糖原合成，可以说是完全和胰岛素对着干了。Shulman教授团队在此前的研究里发现，DAG-PKCε通路还会导致胰岛素抵抗，因为PKCε会令胰岛素受体的关键酶（IRTK）失活，降低肝脏对胰岛素的敏感性[7]。

　　但是在超低卡路里饮食的情况下，肝脏中的DAG数量下降，直接导致激活的PKCε减少了40%，胰岛素的作用一下子提高了2.5倍！不过不要担心，这种作用只存在于肝脏，并不会让全身的细胞都提高对胰岛素的敏感性。

　　DAG数量下降（左），PKCε激活下降（右）

　　这意味着，不吃药不打针，只是饿一饿，短短的三天之内，确实从根本上降低大鼠血糖、提高胰岛素效率！

　　目前已经有几项临床试验，验证了低卡路里饮食对2型糖尿病的良好作用。研究人员的下一步工作，就是在做了减肥手术的患者、或者采用超低卡路里饮食的患者中使用PINTA追踪相应的通路，看看这种机制是不是在人体中也成立。

　　Shulman教授说：“如果这些结果在人体中得到证实，我们就有了新视角，以便更有效地治疗2型糖尿病。”