育龄期女性癫痫患者临床策略

　　癫痫是神经科最常见的疾病之一，其突出的临床特点为反复性、不可预知性以及药物治疗的长期性，极大影响了癫痫患者的身心健康。据流行病学资料统计，全球约有5000万癫痫患者，我国癫痫患者将近900万，其中相当一部分为育龄期女性癫痫患者。由于女性特殊的生理特点以及癫痫和抗癫痫药物（AED）对女性癫痫患者妊娠、分娩、胎儿致畸性以及智力发育均存在不同程度的影响，使得女性癫痫患者的治疗成为临床医生关注的焦点。

　　目前，在欧洲以及北美的一些调查表明，临床医生对女性癫痫患者的管理仍然不熟悉，有相当多的女性患者得不到应有的关心与治疗。为此，笔者着重从育龄期女性特别关注的一些焦点问题，如生育能力、妊娠、分娩以及胎儿发育等，探讨与癫痫的相互关系，期望为育龄期女性癫痫患者的治疗提供参考性意见。

　　防治生育能力降低需从三方面入手

　　女性癫痫患者的生育比例仅为非癫痫女性的60%~80%，为非癫痫同胞姐妹的1/3左右，低的生育比例常由几方面原因造成。

　　第一，女性癫痫患者因心理社会因素不愿受孕，如害怕癫痫遗传、胎儿异常等。2003年，英国一项纳入2000例育龄期女性癫痫患者的调查显示，约1/3患者因患癫痫不愿生育。

　　第二，癫痫本身对生殖内分泌系统具有一定影响，可导致癫痫患者生育能力下降。癫痫发作或癫痫样放电对下丘脑、垂体和卵巢具有直接影响，常常导致患者出现不排卵性月经周期或月经失调。女性癫痫患者最常见的生殖内分泌疾病为多囊卵巢综合征（PCOD），一般人群的PCOD患病率为5%~6%，而在癫痫人群中患病率高达10%~20%。

　　第三，某些AED对女性癫痫患者的生育能力可能具有一定的影响。Isojarvi等报道，北欧芬兰238例接受AED治疗的女性癫痫患者中，约20%无月经、月经过少或月经周期失调；12%患者接受丙戊酸钠治疗，其中43%被发现有多囊卵巢；在20岁以前接受丙戊酸钠治疗的女性中，80%患有多囊卵巢或高雄性激素血症。多囊卵巢和PCOD是癫痫发作所致还是AED所致，目前仍不清楚。

　　妊娠和分娩期间应监测血药浓度

　　1/3~1/4女性癫痫患者在妊娠期间癫痫发作频率增高，这与癫痫发作类型、癫痫病程和既往妊娠经历并无关系，可能与妊娠期间血浆雌激素浓度增高、水钠潴留、焦虑或紧张、睡眠剥夺等因素有关。另外，患者服药的依从性差，妊娠期间胃动力改变致连续恶心、呕吐，AED分布容积变化，蛋白结合率改变以及肝代谢增强等因素可造成AED生物利用度减少，导致癫痫发作频率增高。因此，在妊娠期间以及围产期，及时检测AED的血药浓度对指导治疗、优化AED剂量十分必要。

　　妊娠期间的全身强直-阵挛性发作常使母亲和胎儿处于缺氧、酸中毒和外伤危险中。癫痫持续状态在妊娠期间虽不常见，一旦发生即可造成较高的母胎死亡率。分娩期间全身性发作对胎儿心率具有严重影响，可造成新生儿缺氧和Apgar评分较低。目前尚无证据表明，简单部分性发作、复杂部分性发作和失神发作对胎儿具有重要影响。

　　最近，欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心对近2000例女性癫痫患者的妊娠、分娩过程调查发现：58%患者在妊娠过程中无发作，17%患者发作频率增多，16%患者发作减少，3.5%患者在分娩过程中发作。虽然目前尚无有力证据表明女性癫痫患者产科并发症风险明显升高，如剖宫产、晚期妊娠出血、过早宫缩、早产、子痫、妊娠高血压等，但已经确证女性癫痫患者若在妊娠期吸烟，可明显增加早产风险。

　　警惕抗癫痫药的致畸性

　　女性癫痫患者孕育的胎儿及新生儿有较大的妊娠不良预后风险。4%~9%胎儿及新生儿患有先天性畸形，如先天性心脏病（房间隔或室间隔缺损）、唇裂、腭裂、神经管缺陷（NTD）和泌尿生殖系畸形等。NTD主要表现为无脑畸形、脑膨出和脊柱裂，约85%由多因素遗传所致，也有一部分患者与应用丙戊酸钠和卡马西平治疗有关。先天性畸形的发生一方面是由于AED的中间代谢产物结合到胚胎核酸上而干扰胚胎正常发育，另外一方面也与AED干扰叶酸代谢有关。6%~20%胎儿及新生儿表现出眼、耳、口、鼻以及手指先天性微小异常，如两眼间距过宽、小口、小鼻子、扁平鼻梁、低发际、指甲发育不良等。

　　现代抗癫痫药物已有20余种，包括第一代药物如苯巴比妥钠、苯妥英钠、卡马西平以及丙戊酸钠等，第二代药物如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平以及左乙拉西坦等。AED引发胎儿畸形成为医生、患者十分关注的问题。欧美等发达国家于上世纪90年代相继启动癫痫与妊娠登记系统，对抗癫痫药物单药及联合用药引起后代先天性畸形进行统计研究。

　　2011年，对北美抗癫痫药物与妊娠登记中心近7000病例的研究结果显示，丙戊酸钠单药治疗组的抗惊厥综合征发生率为9.3%，苯巴比妥致畸率为5.5%，托吡酯致畸率为4.2%，卡马西平致畸率为3.0%，苯妥英钠致畸率为2.9%，左乙拉西坦致畸率为2.4%，拉莫三嗪致畸率为2.0%。

　　目前规模最大的是成立于1999年的欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心，现已纳入42个国家，共700例患者参与。从1999年到2010年，共纳入14461例登记病例，发现卡马西平单药治疗组抗惊厥综合征发生率为5.6%，丙戊酸钠、拉莫三嗪、苯巴比妥致畸率分别为9.7%、2.9%、7.4%。同时发现，AED致心脏畸形最常见，部分AED具有剂量依赖性的致畸作用；父母有畸形病史的胎儿发生先天性畸形的风险高4倍。

　　综合权衡哺乳利弊

　　母乳喂养可增强新生儿抵抗力，预防消化道和呼吸道等器官疾病。但由于母乳中含有一定的AED，因而又有可能对新生儿造成潜在的不良反应。AED的乳汁浓度与其在母体内血浆蛋白结合率呈反比，目前使用AED的乳汁浓度与母体血浆浓度比值（M/S）：丙戊酸钠为5%~10%，卡马西平为36%~40%，苯妥英钠为6%~20%%，苯巴比妥为40%，扑痫酮为71%，乙琥胺为90%。新一代AED的M/S均较高，奥卡西平为50%~64%，拉莫三嗪为60%，托吡酯为66%~110%，左乙拉西坦为100%~300%。

　　尽管一些AED的乳汁浓度可能较低，但由于新生儿血清蛋白结合率降低以及肝代谢速率减慢，使新生儿体内的血清药物水平均维持在治疗浓度范围内。服用苯巴比妥和扑痫酮治疗的女性癫痫患者在母乳喂养时，新生儿常表现镇静作用以及喂养困难等，此时应中断母乳喂养，但应注意观察新生儿的戒断症状。有关母乳喂养婴儿的血液学和肝功能异常的报道较少。

　　总体来讲，母乳喂养对女性癫痫患者的新生儿并非绝对禁忌证。在决定是否对新生儿进行母乳喂养时，应综合考虑多方面因素，如母乳喂养的愿望，AED的种类、数量、剂量以及新生儿的状况等，全面权衡母乳喂养的利和弊。

　　合理药物治疗可确保正常妊娠

　　尽管癫痫发作给女性造成诸多不良影响，但及时、合适、正确的治疗仍可使90%以上女性正常妊娠，并拥有健康的下一代。

　　妊娠期间药物使用

　　女性癫痫患者在受孕之前，若癫痫发作已停止2~5年，脑电图正常，既往为单一类型的发作且无神经系统体征时，可考虑逐渐停药，否则必须继续服药治疗。治疗原则：依据发作类型选择最有效的药物治疗，最好选用单一药物以最低有效剂量治疗，每日少量、多次服用；每3个月检测血浆药物浓度，最好检测药物的游离浓度，必要时可调整剂量。若患者出现妊娠反应，如恶心、呕吐，必须及时干预，以确保热量摄入和AED吸收。

　　至于妊娠阶段AED的选择，美国神经病学协会以及癫痫病学协会建议如下：

　　尽量避免在妊娠头3个月应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗，以降低抗惊厥综合征发生风险。

　　尽量避免在整个妊娠期应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗，以预防胎儿认知功能减退。

　　尽量避免在整个妊娠期应用苯巴比妥和苯妥英钠治疗，以预防胎儿认知功能减退。

　　叶酸补充治疗

　　动物实验发现，血清和红细胞叶酸水平降低与自发性流产和胎儿畸形有关。如苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥等可降低叶酸吸收，丙戊酸钠虽不会产生叶酸缺乏，但可干扰叶酸转变为活性代谢产物亚叶酸。由于胎儿的主要器官与系统在妊娠前3个月已经基本形成，后神经孔和硬腭也分别在妊娠的27d和47d闭合，因此在妊娠前和妊娠早期进行叶酸补充治疗是必要的。临床观察也发现，妊娠前补充叶酸治疗可降低胎儿畸形和神经管缺陷风险。AED最佳剂量目前尚不清楚，目前美国癫痫病学协会建议，育龄期女性癫痫患者在计划妊娠前都应服用叶酸，剂量至少0.4mg/d，以预防神经管缺陷；对有神经管缺陷家族史的女性患者，推荐剂量为5mg/d。高剂量叶酸应用是否会影响癫痫发作目前尚无研究。

　　此外，对育龄期女性癫痫患者的AED选择还应考虑到AED长期应用是否会影响患者美容，如牙龈增生、面部痤疮、面部和手臂毛发增多、脱发以及体重增加等，这些因素常会影响到患者服药的依从性。