糖尿病是一种在全球范围快速增长的流行病,据统计,2015年全球患有糖尿病的人多达4.15亿,且这一数字在2040年可能会增长到6.4亿。进一步统计显示,2015年全球因为糖尿病及其并发症死亡的人数多达500万,是全球死亡的主要原因之一。
近来,药物研究人员开发了多类2型糖尿病药物的治疗选择,比如DPP-4抑制剂、GLP-1类似物以及SGLT2抑制剂。
生产工艺
Januvia(Sitagliptin,捷诺维)是第一个获FDA批准的一线DPP-4抑制剂,给药频率为一天一次。由于DPP-4在临床上取得的显著效果,吸引了全球诸多糖尿病药物开发人员的关注,现有的主要开发方向是寻找长半衰期的DPP-4抑制剂,从而降低药物的副作用。
奥格列汀(Omarigliptin)就是在这种环境下开发出来的重磅DPP-4抑制剂,该药物分子是一种长效DPP-4抑制剂,治疗2型糖尿病的给药频率为一周一次,该药物2015年已成功在日本上市。
现存的奥格列汀(Omarigliptin)工业化生产工艺路线,该工艺以廉价的二苯亚甲基甘氨酸甲酯9为初始原料,以高手性控制、高产率及百公斤级的规模得到了奥格列汀。但研究人员指出,虽然该工艺高效实用,仍然有改进的空间。具体来说,工艺开发人员希望可以通过改进,减少保护基的使用。出于该考虑,研究人员对关键中间体4的合成进行了重新设计。
研究人员预计关键中间体4可以通过化合物11通过硝基还原并Boc保护氨基得到;而化合物11可由化合物12通过硼氢化氧化反应得到;化合物12可以由化合物14与丙烯醛缩合得到;化合物14可由原料15经不对称Henry反应得到。根据这一设计,研究人员对奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的合成进行了逐步探索。
首先,研究人员对中间体14的合成条件进行了筛选,如图四所示,研究人员筛选了10余种手性配体,结果发现手性配体L6可以取得较高的ee值(88%)。
进一步的条件筛选,研究人员发现在图五所示的条件下,可以以92%的产率得到化合物14,ee值也高达93%。
接着,研究人员采用图六所示的"一锅法"合成了手性化合物12a,ee值高达99%。
得到中间体12后,通过硼氢化氧化反应可得到化合物11,然后在Raney-Ni催化的氢化还原条件下还原化合物11中的硝基得到氨基化合物后经Boc保护即可得到关键中间体4,。然后经现有的工业化生产路线即可得到目标产物奥格列汀(Omarigliptin)。
总的来说,默沙东新的研究,开发了一条糖尿病药物奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的高效合成路线,该路线总收率高(50%),手性控制效果好(ee值高)。新的研究为奥格列汀(Omarigliptin)不断增长的市场供应需求提供了强有力的保障。
适用于2型糖尿病患者;用于运动,饮食、药物控制不佳时,使用本药能起到一定疗效。
健客价: ¥62用于2型糖尿病。 单药治疗:可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
健客价: ¥54单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相应的
健客价: ¥108用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价: ¥48用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥35用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥25利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用,配合饮食控制和运动,可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
健客价: ¥65用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈片可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时的辅助治疗开始。
健客价: ¥62用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价: ¥78用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。
健客价: ¥28用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。
健客价: ¥52捷诺达配合饮食和运动治疗,用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
健客价: ¥329用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥355对于饮食控制与运动加服二甲双胍或磺脲类药物未能满意控制血糖水平的2型糖尿病患者。
健客价: ¥16用于饮食控制和运动加服二甲双胍或磺酰脲类药物,未能满意控制血糖水平的2型糖尿病患者,可做为二线治疗药物。
健客价: ¥59.581.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生; 3.本品也可与磺脲类口服降糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥24.51.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生。 3.本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥34用于2型糖尿病。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对
健客价: ¥46本配合饮食和运动治疗,用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。
健客价: ¥185本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。 单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病药物,则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的措施
健客价: ¥78盐酸二甲双胍片: 1.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生; 3.本品也可与磺脲类口服降糖药合用,具协同作用。 硫辛酸胶囊:治疗糖尿病多发性周围神经病变。
健客价: ¥525本品适用于治疗2型糖尿病。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病药物,则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高
健客价: ¥38.9用于2型糖尿病。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病药物,则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏
健客价: ¥49捷诺达配合饮食和运动治疗,用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
健客价: ¥144