AJP：抗精神病药疗效真的越来越差？

　　抗精神病药治疗的应答率为安慰剂的2倍，但短期内带来显著改善的比例较低。

　　药企赞助研究并未导致抗精神病药效应值的夸大，反而低于非药企赞助研究，部分原因在于样本量较大。

　　抗精神病药治疗的应答情况长期保持稳定，与安慰剂差距缩小的原因在于安慰剂效应的增强。

　　抗精神病药正在遭到一些杰出医生的批评，这也带动了大众、患者、一般医师及政策制定者对此类药物的怀疑。导致怀疑的一个重要方面在于，大部分针对抗精神病药的安慰剂对照研究由药企领头开展，是否可信尚存疑问。事实上，针对抗精神病药的争议主要在于副作用多种多样及疗效一般，其使用应尽可能加以限制。

　　1964年，一项由美国国家精神卫生研究所（NIMH）赞助的大规模（n=463）研究显示，抗精神病药与安慰剂治疗下的显著改善率差异很大（61%vs.22%）。与之形成对照的是，近些年来，抗精神病药在临床研究中的表现愈发不理想；一些失败的研究中，类似于氟哌啶醇的标准治疗甚至未能显著优于安慰剂。既往已有研究探讨了造成这一现象的原因，但仍未能很好地澄清这一问题。

　　在这一背景下，来自慕尼黑工业大学等机构的研究者开展了一项meta分析，旨在探讨抗精神病药的表现是否真的江河日下，多年以来研究中的哪些特征发生了改变，哪些因素参与调节了药物-安慰剂的疗效差异。

　　研究简介

　　研究者针对多个电子数据库进行了检索，目标为发表及未获发表的、比较抗精神病药与安慰剂治疗急性恶化精神分裂症及相关障碍患者疗效的、为期至少3周的对照研究；所涉及的药物包括除氯氮平之外的所有至少在一个国家获批上市的抗精神病药；作者认为，氯氮平的疗效可能优于其他药物，将其混入分析可能不合适。速效及长效肌注剂型同样被排除在外。值得注意的是，出于对研究质量的顾虑，研究者将所有中国研究排除在外（WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns）。

　　本次分析的主要转归为总体疗效；其他转归包括治疗应答及脱落率，阳性、阴性及抑郁症状，生活质量，功能水平，严重副作用。研究者使用meta回归分析探讨了疗效的潜在调节因素。

　　研究结果

　　分析共纳入了167项随机双盲对照研究，共28,102名受试者，平均年龄为38.7（SD5.5）岁，平均病程为13.4（SD4.7）年；出现频率较高的药物包括氯丙嗪（36项研究）、氟哌啶醇（28项研究）、奥氮平（20项研究）、利培酮（15项研究）等。70项（42%）研究由药企赞助，72项（43%）研究并非主要由药企赞助，25项赞助情况不明。主要发现如下：

　　总体疗效

　　任何应答定义均被采纳时，抗精神病药治疗的应答率为安慰剂的2倍，获益需治数（NNT）为6。

　　抗精神病药相比于安慰剂的标准化均数差（SMD）为0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考虑小规模研究及发表偏倚对结果的影响后，SMD即下降至0.38。

　　病情至少轻度改善（CGI），或PANSS/BPRS减分≥20%的比例：抗精神病药组为51%，安慰剂组为30%。

　　病情显著改善（CGI），或PANSS/BPRS减分≥50%的比例：抗精神病药组为23%，安慰机组为14%。

　　脱落率

　　安慰剂组受试者全因（38%vs.56%）及无效（13%vs.26%）导致脱落的比例均显著高于抗精神病药组。

　　阳性、阴性、抑郁症状

　　相比于安慰剂，抗精神病药针对阳性症状的效应值与总体症状大致相当（SMD0.45）。

　　相比于阳性症状，抗精神病药针对阴性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）症状的治疗效应值相对较低。

　　生活质量及社会功能

　　相比于安慰剂，抗精神病药可在短期内改善生活质量（SMD0.35）及社会功能（SMD0.34）。

　　副作用

　　相比于安慰剂，抗精神病药导致运动障碍、镇静、体重增加、催乳素升高、QTc间期延长的风险均更高。

　　介导因素

　　研究者共发现了16个随时间变化的研究特征；然而，多变量meta回归分析显示，仅有药企赞助及安慰剂效应的增强是抗精神病药相比于安慰剂治疗效应值的调节因素。

　　令人意外的是，相比于非药企赞助研究，药企赞助研究中的抗精神病药效应值反而更低，幅度为0.16。

　　多年来，抗精神病药治疗的应答情况保持稳定。

　　讨论

　　本项研究结果在数个层面上具有重要意义：

　　一、抗精神病药治疗下产生应答的可能性为安慰剂的2倍，但在短期内带来显著改善的比例很低。

　　二、网络meta分析需考虑时代变迁的因素：如果将上世纪70年代研发的老药与2010年之后研发的新药进行对比，前者的效应值可能更高。

　　三、药企赞助并没有导致效应值的夸大，但发表偏倚则有此可能。

　　四、安慰剂效应的增强，而非活性药物疗效的下降，导致两者之间的差距越来越小。

　　五、样本量及相关测量指标可能对研究结果产生显著影响。药企乐于开展大规模的临床研究，以确保达到统计学意义，进而可能降低效应值。

　　作者指出，研发新药时可考虑使用相对较小的样本，并对受试者进行更高质量的选择。