肾脏病患者使用他汀类药物肾小管毒性的表现和治疗

　　慢性肾脏病（CKD）患者接受他汀类药物治疗可显著降低重大心血管事件。罗苏伐他汀是目前最有效的他汀类药物，但研究发现，大剂量使用时可增加蛋白尿、血尿、横纹肌溶解症、急性肾损伤风险。他汀类相关性肾损伤通常由横纹肌溶解所致，本文介绍了一例无横纹肌溶解表现的罗苏伐他汀相关性肾小管损伤的病例。

　　病例资料

　　患者女，53岁，非胰岛素依赖型糖尿病、高血压，因血肌酐亚急性升高和新发蛋白尿入院。无临床症状，无肌痛或肌病。无糖尿病视网膜病变史，过去一年微量白蛋白尿检查阴性。长期服用的药物有替米沙坦，利格列汀，二甲双胍和氨氯地平。罗苏伐他汀是14个月前为预防缺血性心脏病新增的药物，起始剂量为40mg/d。无非甾体类抗炎药，氨基糖苷类药物，碘化造影剂或其他肾毒性药物暴露史。家族史：缺血性心脏病，糖尿病和高血压。

　　入院检查

　　血压130/80mmHg。体重指数46kg/m2。血肌酐1.86mg/dL（参考范围：0.5-1.2mg/dl），估计肾小球滤过率（eGFR）35ml/min/1.73m2。6个月前血肌酐为1.42mg/dL（eGFR：48ml/min/1.73m2），18个月前为0.76mg/dL（eGFR：104ml/min/1.73m2）（图1）。血清电解质和常规血液检查无异常。糖化血红蛋白A1c7.1%，总胆固醇169mg/dL（LDL胆固醇：92mg/dL）。血清肌酸激酶轻度升高，301U/L（参考范围：<195U/L）。超声检查显示双侧肾脏大小正常。尿液分析显示中度镜下血尿、白蛋白尿，白蛋白排泄量1g/L。尿蛋白肌酐比升高：1.8mg/mg（参考范围：<0.2mg/mg）。尿液显微镜检查显示大量尿液颗粒和粒状管型，伴同形红细胞和白细胞。

　　肾活检

　　光镜检查可见18个肾小球，无肾小球硬化。肾小球毛细血管壁轻度褶皱，无系膜基质或肾小球系膜细胞增生，无毛细血管内皮细胞增生。无节段性瘢痕。近端肾小管扩张、空泡化、刷状缘消失提示肾小管毒性。轻度间质性水肿和炎症不伴肾小管炎。无晶体。轻度间质纤维化（10%-15%）。免疫荧光显示免疫球蛋白G（IgG），IgA，IgM，C3，C1q，k/l轻链阴性。电镜检查未见肾小球电子致密物沉积，基底膜平均厚度304nm。近端肾小管剥蚀，无特异性线粒体改变（图2C）。

　　诊断

　　罗苏伐他汀相关性肾小管毒性

　　随访

　　3个月后，血肌酐1.06mg/dL（eGFR：69ml/min/1.73m2），血尿、蛋白尿阴性。总胆固醇水平升至239mg/dL，给予阿托伐他汀（40mg/d）治疗，但患者很快出现严重肌痛，继而停用阿托伐他汀。入院15个月—未接受任何他汀类药物治疗—血肌酐0.89mg/dl（eGFR：85ml/min/1.73m2），无蛋白尿（尿蛋白肌酐比：0.2mg/mg）。

　　讨论

　　他汀类药物肾小管毒性是一种罕见AKI病因。该病例患者尿液显微镜和组织学检查可见显著肾小管毒性，可能的原因为大剂量使用罗苏伐他汀，停用药物后肾功能可恢复。既往曾报道过一例罗苏伐他汀药量增至80mg/d导致肾小管毒性的病例，停用药物后完全缓解。

　　最近研究发现，使用高效他汀类药物（包括罗苏伐他汀，>10mg）的患者AKI住院风险高于低效他汀类药物。使用FDA批准剂量(5-40mg/d)时，罗苏伐他汀降低血清LDL胆固醇、达到胆固醇控制目标的有效性高于其他他汀类药物，且不增加肌病、横纹肌溶解或AKI风险。3期临床试验结果显示，相比其他同剂量他汀类药物，接受罗苏伐他汀80mg治疗的患者蛋白尿发病率增加12%-17%，蛋白尿和血尿总发病率增加6%-11%。

　　罗苏伐他汀肾小管毒性的机制尚不明确。可能的机制为：（1）他汀类药物可影响部分近端肾上皮细胞功能，抑制受体介导的近端小管内吞作用，损伤肾小管，导致蛋白尿。而受体介导的内吞作用需依赖于甲羟戊酸，增加甲羟戊酸可防止受体介导的近端小管内吞作用。（2）他汀类药物引起的肌肉毒性可能与线粒体功能障碍和甲羟戊酸耗尽相关。

　　接受大剂量罗苏伐他汀治疗的患者出现AKI伴肾小管损伤体征，无横纹肌溶解症时应考虑肾小管毒性。停用药物后，肾脏预后较好。早期发现、停用药物可有效预防肾毒性。他汀类相关性肾小管毒性的具体作用机制尚不明确，还需进一步研究。