神经母细胞瘤的抗体Ch14.18

神经母细胞瘤的免疫药物Ch14.18

Ch14.18是针对神经母细胞瘤中高度表达的神经节苷脂抗原GD2的抗体（关于GD2抗原，请参见《神经母细胞瘤疫苗》）。2015年3月10日，美国食品和药品监督局（U.S.FoodandDrugAdministration,FDA）批准Ch14.18用于高危神经母细胞瘤的一线治疗。Ch14.18的药物名称为Dinutuximab，商品名称为Unituxin。

2015年以前，只有三种化疗药物被FDA批准用于神经母细胞瘤的治疗，它们分别是：

环磷酰胺，1959年11月16日获得批准。

长春新碱，1987年7月17日获得批准。

多柔比星，1987年12月23日获得批准。

在近三十年的时间里，FDA没有批准过任何用于神经母细胞瘤的新药。Ch14.18的获批表明其疗效得到广泛认可，是神经母细胞瘤治疗的重大突破。目前，美国、新加坡、日本和香港等地的医院已将Ch14.18用于神经母细胞瘤的治疗。

GD2抗原和Ch14.18抗体

和正常细胞不同，癌细胞在增殖和转移过程中，会发生糖基化的异常表达。有研究表明，超过85%的癌细胞表面蛋白会发生糖基化改变。虽然癌细胞的糖基化表达早在1970年代就为人所知，但人们只是在近十几年才逐渐了解其发生机制。GD2是神经母细胞瘤表面过量表达的一种糖基抗原，存在于超过99%的神母细胞中。除了神经母细胞瘤，GD2还在黑色素瘤、小细胞肝癌、骨肉瘤和软组织肿瘤中异常表达。

早在1980年代，医学工作者就研制出了三种GD2的抗体：

单克隆抗体14G2a；

单克隆抗体3F8（研制者为美国斯隆癌症中心的Nai-KongCheung，3F8目前仍是斯隆癌症中心免疫治疗的主要手段）；

单克隆抗体Ch14.18（目前唯一获得FDA批准的GD2抗体）。

其中14G2a和3F8是鼠源抗体，Ch14.18是人源和鼠源契合的抗体。值得指出的是，Ch14.18还是目前唯一获得FDA批准的，针对癌细胞糖基抗原的抗体免疫药物，其他获得批准的抗体免疫药物针对的都是蛋白质抗原。从这个意义上讲，Ch14.18代表了癌症免疫治疗的一个新方向。目前，医学工作者还在研制其他种类的GD2抗体，有些已经进入临床试验阶段。

从研制到获批：Ch14.18的三十年

从研制出第一代GD2抗体，到FDA批准Ch14.18用于神经母细胞瘤治疗，经历了超过三十年的时间。这不仅因为FDA要求药品必须通过严格的三期临床试验以验证有效性和安全性，更根本的原因在于神经母细胞瘤的病例少（美国每年只有约700个新发病例），药品的潜在市场规模也小。尽管临床一期和二期试验得到了乐观的结果，参与试验的Brunswick、Damon、Repligen、Abbott等药厂都在试验结束后决定不再生产抗体，使试验陷入僵局。为度过危机，陈铃津教授在1996年跑到华盛顿寻求帮助，最后在美国国家癌症研究所的支持下，由其下属的生物制药机构制备了Ch14.18抗体，临床三期试验才得以进行。

我们把Ch14.18从研制到获批的重要事件罗列如下，以此向参与这一历程的医生、科研人员和患者致敬：

1984年，第一代鼠源GD2抗体被研制出来。

1989年，GD2的人鼠契合抗体Ch14.18被研制出来。

1991年，分别由陈铃津和Handgretinger领导的Ch14.18临床一期试验在美国的UCSD和德国Tubingen开始进行。

1992年，UCSD开始对Ch14.18和粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子（GM–CSF）的联合使用进行试点研究。

1994年，Ch14.18和GM–CSF联合使用的临床二期试验开始进行。

2001年，Ch14.18、GM–CSF和白细胞介素2（简称白介素2，Interleukin–2/IL–2）的临床三期试验开始，有226个患者参与。该试验的结果后来被FDA采纳，作为Ch14.18的临床数据。

2009年，105名参与者进行了Ch14.18的药物毒性试验。

2010年，作为神经母细胞瘤的孤儿药，Ch14.18获得了FDA的优先审批资格。

2010年9月，Ch14.18的临床三期试验结果在《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）发表。

2011年1月，FDA表示认可Ch14.18临床三期试验结论，即联合使用Ch14.18和GM–CSF、IL–2以及维甲酸，对于标准治疗后有微小残留病变的高危神经母细胞瘤患者安全有效。

2014年12月，由于在当时的制造批次中发现药物的细胞毒性有所增加，FDA延长了Ch14.18的审查期。

2015年3月，Ch14.18获得FDA批准用于高危神经母细胞瘤的一线治疗。同年4月，Ch14.18被欧洲药品管理局批准用于高危神经母细胞瘤治疗，8月获得了欧盟委员会批准。

2016年，美国国家癌症研究所获得了美国联邦实验室技术转化联盟的年度杰出奖，以表彰其在Ch14.18临床试验中的贡献。

Ch14.18试验参与者的后续情况

截至2015年7月31日，共有1554名神经母细胞瘤患者参与了Ch14.18的临床试验和治疗，部分参与者已经生存超过了十年。在报告中，陈铃津教授更新了这些患者的后续情况。

临床三期试验结果（试验编号ANBL0032）

在Ch14.18的临床三期试验中，226名高危神经母细胞瘤患者在完成常规治疗后的100天之内，随机分成两组，分别接受以下两种治疗：（1）单独使用维甲酸；（2）维甲酸和抗体免疫治疗（Ch14.18、GM–CSF和IL–2联合用药）。试验结果如下：

无病生存率：只用维甲酸的参与者，其两年无病生存率为50%±5%，而使用了维甲酸和抗体免疫治疗的为67%±4%。只用维甲酸的参与者，其四年无病生存率为48%±5%，而使用维甲酸和抗体免疫治疗的为59%±5%。到七年以后，两组参与者的无病生存率没有显著差别（P=0.1066）。

总体生存率：只用维甲酸的参与者，其两年总体生存率为76%±4%，使用维甲酸和GD2抗体免疫治疗的为84%±3%。只用维甲酸的参与者，其四年总体生存率为59%±5%，而使用维甲酸和GD2抗体免疫治疗的为74%±4%。即使在七年以后，接受免疫治疗的患者，其总体生存率仍然显著高于没有接受免疫治疗的患者（P=0.0206）。