神经母细胞瘤：INRG的风险分级和预后

为什么需要新的风险分级系统？

2008年，INRG提出了一套新的神经母细胞瘤分期和风险分级方案。在此之前，神经母细胞瘤病例主要依照INSS的标准进行分期。根据肿瘤可通过手术切除的程度，INSS将病例分为一期、二期、三期、四期和4S期。INSS分期主要依据外科治疗的标准，没有考虑其他因素的影响。由于神经母细胞瘤的生物和临床特征复杂，仅靠INSS分期难以在治疗前全面评估肿瘤的发展和风险。为了确定治疗方案和预测复发的可能性，医生和科研人员需要一个综合性的预后评估体系。

为此，国际主要神经母细胞瘤研究组织在2004年联合开展了一个项目。研究人员将来自世界各地的临床试验结果进行比较，以全面评估影响神经母细胞瘤预后的因素，并试图对治疗策略达成共识。该项目下设外科、统计、生理和肿瘤转移四个委员会，KathrineMatthay是肿瘤转移委员会的主席。除了基于北美和澳大利亚的COG，参与的组织还包括德国儿童肿瘤和血液学研究组（TheGermanPediatricOncologyandHematologyGroup,GPOH），日本晚期神经母细胞瘤研究组（TheJapaneseAdvancedNeuroblastomaStudyGroup,JANB），日本婴幼儿神经母细胞瘤合作研究组（TheJanpaneseInfantileNeuroblastomaCo-operativeStudyGroup,JINCS），国际儿童肿瘤学欧洲神经母细胞瘤研究组（TheInternationalSocietyofPediatricOncologyEuropeNeuroblastomaGroup,SIOPEN）等。一些来自中国的专家也参与了这个项目。

基于8800个病例的统计分析

INRG收集了来自COG、GPOH、JANB、JINCS和SIOPEN等组织的临床数据。在纳入统计的8800个病例中，48%来自北美和澳大利亚，47%来自欧洲，还有5%来自日本。这些病例包括在1990–2002年间确诊的神经母细胞瘤（neuroblastoma，以下简称神母）、节细胞性神经母细胞瘤（ganglioneuroblastoma，简称节母）和即将成熟型的节细胞性神经瘤（ganglioneuroma，简称节细胞瘤）。所有病例的确诊年龄都在21岁以下。

以无病生存率为标准（event-freesurvival,EFS），INRG考虑了35个潜在风险因素，并确定13个因素进行统计分析。研究人员发现，INSS分期、确诊年龄、组织学特征、肿瘤分化程度、MYCN扩增状态、染色体11q状态和DNA倍性等七个因素对预后的影响最大。INRG将病例依预后因素分为16组，并根据五年无病生存率的差异，将各组病例划为四个风险等级：

极低危，五年无病生存率超过85%，包括28.2%的病例；

低危，五年无病生存率在75%和85%之间，包括26.8%的病例；

中危，五年无病生存率在50%和75%之间，包括9.0%的病例；

高危，五年无病生存率低于50％，包括36.0%的病例。

INRG的风险分级系统较为复杂。在介绍具体的分级方案之前，我们先对一些预后因素进行讲解。

分期：为了方便外科治疗，INRG也定义了一套分期方案。大体来说，我们可以将INSS的分期和INRG的分期对应如下：

INSS的一期→INRG的L1期；

INSS的二期和三期→INRG的L2期；

INSS的四期→INRG的M期；

INSS的4S期→INRG的MS期。

确诊年龄：一般来说，确诊年龄小是预后的有利因素。有研究表明，用年龄评估预后的好坏，比较理想的分割点应在15–19个月之间。考虑到操作的可行性，INRG将18个月（547天）作为定义年龄大小的分割点。对于多数病例而言，确诊年龄小于18个月对预后有利。在综合考虑其他因素时，INRG有时还采用12个月（365天）作为年龄分割点对某些病例分组，我们会在后文说明。

肿瘤的组织学特征：肿瘤种类、分化程度和有丝分裂核碎裂指数（mitosis–karyorrhexisindex,MKI）等也对预后有重要影响。一般来说，

混杂型的节母和即将成熟型的节细胞瘤有很好的预后。

对于神母和结节型的节母病例，确诊年龄在18个月以下是预后的有利因素。对于确诊年龄在18个月以下的这类病例，高MKI值病例的无病生存率相对较低。对于确诊年龄在18个月以上的这类病例，肿瘤未分化或分化差的病例的无病生存率较低。

下面，我们对INSS非四期和四期病例分别介绍其风险分级。

INSS非四期病例的风险分级

对于非四期病例来说，MYCN基因扩增与否是最重要的预后因素。MYCN不扩增的非四期患者，其五年无病生存率为87%±1%，总体生存率为95%±1%；而有扩增的患者，其五年无病生存率为46%±4%，总体生存率为53%±4%（以下各图中的生存率统计，都为五年生存率）。

尽管二期、三期患者的生存状况（无病生存率82%±1%，总体生存率92%±1%）和4S期患者（无病生存率82%±2%，总体生存率91%±2%）几乎没有差别，但这两类患者的治疗方案是不同的。通常4S期的患者需要先进行观察，而二期和三期患者需要立即手术，还可能要进行化疗。

对于二期和三期病例的进一步分析表明，确诊年龄低于18个月的患者，其无病生存率明显更高（18个月以下为88%±1%，18个月以上为69%±3%）。在确诊年龄低于18个月、MYCN不扩增的二期和三期患者中，染色体11q的畸变是最重要的预后因素。当这类患者有11q畸变时，无病生存率为60%±20%，总体生存率为84%±14%；而无11q畸变的患者无病生存率为83%±5%，总体生存率为98%±2%。

在MYCN有扩增的非四期病例中，血清乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH）的水平又进一步决定了预后。LDH的分割点为587U/L，当LDH水平低于587U/L时，生存状况较好。

INSS四期病例的风险分级

在INRG统计的3425个四期病例中，确诊年龄是最重要的预后因素。确诊年龄在18个月以下的患者，五年无病生存率为63%±2%，总体生存率为68%±2%；而确诊年龄在18个月以上的患者，五年无病生存率为23%±1%，总体生存率为31%±1%。在确诊年龄高于18个月的患者中，血清铁蛋白高于92ng/mL也预示着较差的生存状况。

对于确诊年龄在18个月以下的四期患者，MYCN是否扩增是最重要的预后因素，不扩增的无病生存率为83%±2%，而扩增的只有26%±4%。在18个月以下MYCN不扩增的四期患者中，DNA的倍性也和预后相关，DNA指数大于1.0的无病生存率为85%±3%，等于或低于1.0的为71%±10%。

INRG的风险分级系统

综合以上分期、确诊年龄、组织学特征、肿瘤分化程度、基因扩增、染色体畸变和倍性等因素，INRG在2008年制订了新的风险分级系统，具体分级方法请参考以下的表格。

对于INRG的风险分级和预后，我们还需要作以下说明：

本文报告的生存率是基于对1990–2002年间确诊的8800个病例分析得出的。近十几年来，神经母细胞瘤的治疗手段又有了新的进展，患者的生存率已经有显著提升。

INRG风险分级的标准是五年无病生存率，而不是总体生存率，也就是说，这个分级系统更关注患者的复发风险。神经母细胞瘤病例的无病生存率和整体生存率紧密相关，一般来说，风险低的分级不仅有较高的无病生存率高，也有较高的总体生存率。

INRG的分析表明，确诊年龄仍然是决定预后的关键因素。

多数病例的INRG分期可通过INSS分期直接确定，但INSS的4S期病例要求确诊年龄在12个月以下，而与之相对应的INRG的MS期，则要求确诊年龄在18个月以下。因此，INRG建议对于确诊年龄在12–18个月的MS期患者，其治疗方案应同12个月以下的患者类似，同传统的方案相比，治疗强度可以适当降低。

肿瘤的组织学特征和分化程度是重要的预后因素。一般来说，不同组织特征和分化程度的病例，其治疗方案可能有很大差别。因此，医生应采集足够的肿瘤样本，依照统一的标准进行病理分析，以保证诊断的准确。

MYCN扩增、11q畸变、肿瘤细胞倍性等基因特征也和预后直接相关，但应结合分期来判断病例的风险等级。