高危神经母细胞瘤的治疗

高危神经母细胞瘤的治疗过程漫长，患者可能要接受大剂量化疗、手术、干细胞移植、放疗、以及抗体免疫治疗和维甲酸治疗等。接受免疫治疗的时候，抗体药物通常还要和IL-2或GM-CSF等药物联合使用。

根据对1990年以后美国神经母细胞瘤病例的统计，高危患者的生存率在二十年里不断提高：

1990–1994年确诊的356个高危患者，五年总体生存率为29%；

1995–1999年确诊的497个高危患者，五年总体生存率为34%；

2000–2004年确诊的1015个高危患者，五年总体生存率为47%；

2005–2010年确诊的1484个高危患者，五年总体生存率为50%。

患者生存率的提升，主要得益于近年来干细胞移植和免疫治疗的广泛应用。

高危神经母细胞瘤的治疗通常可分为三个阶段：患者在诱导阶段接受化疗和手术，然后在巩固阶段进行干细胞移植和放疗，并在维持阶段接受免疫治疗和维甲酸治疗等。

诱导阶段

诱导阶段治疗的任务是控制和切除原发肿瘤，并尽量避免肿瘤转移。在诱导阶段的治疗完成后，医生会对患者的情况进行评估，判断病情是否达到完全缓解（completeremission）或非常好的部分缓解（verygoodpartialremission）。完全缓解是指在治疗完成后，各种检查手段都检测不到肿瘤；而非常好的部分缓解是指尽管CT、MRI等影像检查还可以在原发部位发现肿瘤残存，但MIBG扫描已经检测不到活跃的肿瘤组织。

化疗

患者通常要先接受大剂量化疗。顺铂、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星（阿霉素）等药物会在化疗中联合使用。科研人员统计了1990–2012年多个临床试验的结果，发现经过诱导化疗，有71–85%的高危病例可以达到完全或部分缓解，但也有约10–15%的病例对标准的化疗反应很小，即难治性神经母细胞瘤（refractoryneuroblastoma）病例。有文献指出，难治性和复发的神经母细胞瘤可能会对以下两组药物产生反应：

托泊替康、长春新碱和多柔比星，

伊立替康和替莫唑胺。

另外，难治性和复发的高危病例也可以考虑接受131I–MIBG治疗。有临床试验表明，这类患者中有超过30%对131I–MIBG治疗有反应。

在诱导化疗结束时达到完全缓解或非常好的部分缓解的患者，其无病生存率要明显好于仅有部分缓解或对化疗只有部分反应的患者。多项研究表明，诱导化疗后评估结果较好的患者，其五年无病生存率能达到40%以上。这一发现也促使医生在高危病例中使用结合多种药物的大剂量化疗，以期对病情产生最大程度的缓解。对化疗反应的评估，通常在患者完成第四次或全部化疗后进行。近年来，除了常规的检查，医生有时也要依据MIBG扫描的结果来判断化疗的效果。

手术

在诱导化疗结束后，患者通常要接受手术，来切除原发部位的肿瘤。由于肿瘤可能会包绕肾和腹部的血管和神经，高危神经母细胞瘤的手术有时会有很高的难度。在手术前进行化疗的目的是控制肿瘤生长，让瘤体尽量缩小，降低手术的难度。但在很多病例中，肿瘤在化疗后还是会包绕血管，完成这样的手术需要外科医生具有丰富的经验和高超的技术。

是否应该彻底切除高危病例的肿瘤目前尚有争议。有的研究认为，肿瘤切除得越彻底，患者的生存率就会越高，但也有研究认为，将肿瘤完全切除未必能提高患者的生存率。

儿童肿瘤协作组（Children'sOncologyGroup,COG）编号为A3973的试验统计了220个高危患者的手术和生存状况。外科医生评估了这些患者肿瘤切除的情况，并将所有病例分为两组，第一组包括手术切除了90%以上肿瘤的病例，第二组包括手术切除不足90%肿瘤的病例。经过统计，第一组患者的五年无病生存率为46%，局部复发率为8%，第二组患者的五年无病生存率为38%，局部复发率为20%，但两组患者的五年总体生存率并没有明显差异。试验结论认为，为了降低复发的风险，外科医生应尽可能彻底切除高危病例的肿瘤。

在另一个试验里，研究者对87个高危病例进行了回顾分析，同样发现当肿瘤切除掉90%以上时，患者的总体生存状况会更好。根据肿瘤切除的程度，这些病例被分为五组：不手术、只接受活检、部分切除（切除50–90%）、接近全部切除（大于90%但肿瘤仍可见或可触及）和全部切除（术后没有可见或可触及的肿瘤）。这些患者的五年总体生存率分别为：全部切除的为53%，接近全部切除的为64%，部分切除的为35%，不手术和只接受活检的为14%。

巩固阶段

巩固阶段治疗的任务是进一步清除体内的肿瘤细胞，避免复发。在这一阶段，患者可能需要接受自体干细胞移植和放疗。

清髓化疗和自体干细胞移植

进行自体干细胞移植之前，患者要接受清髓化疗（myeloablativechemotherapy），以杀灭骨髓内的肿瘤细胞。清髓化疗使用的药物剂量非常大，会大量杀灭骨髓内的造血细胞，造成非常严重的副作用。干细胞移植在清髓化疗结束后开始，患者要把以前采集的自身造血干细胞输入体内，来恢复骨髓的造血功能。造血干细胞的采集通常在诱导化疗阶段进行。通过大规模的随机分组试验，研究人员发现自体干细胞移植可以让高危神经母细胞瘤患者的三年无病生存率从31%提高到47%。近年来还有研究表明，进行两次干细胞移植，能进一步改善患者的生存状况。

清髓化疗和干细胞移植有很大的副作用，可能造成患者发育迟缓，未来也可能影响生育，并增加患其他癌症的可能。干细胞移植的远期影响要在几个月甚至几年以后才逐渐表现出来。干细胞移植所用的清髓药物通常为白消安和马法兰，另一种常见的化疗药物组合为卡铂、依托泊苷和马法兰。目前，科研人员还在不断探索副作用更低的药物组合。我们会在以后的文章里详细介绍自体干细胞移植。

放疗

美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）的治疗指南建议，在进行干细胞移植之后，患者应在肿瘤的原发部位（不管肿瘤是否已经完全切除）和MIBG扫描显示阳性的转移部位接受放射治疗。最佳的放疗剂量目前尚无定论，是否对转移病灶的进行放疗，也应视患者的健康情况而定。有临床试验表明，放疗能够降低局部复发的可能。

另外，哈佛放射肿瘤学项目（HarvardRadiationOncologyProgram）在2005–2010年进行了一项用质子放疗治疗高危神经母细胞瘤的早期研究，其间有9个患者接受了3D-CPT质子治疗。在中位时间为38个月（范围11–70个月）的跟踪随访中，有4名患者发生了远端转移，其中有两名去世。研究者认为，质子放疗可以在局部有效地控制肿瘤，但肿瘤仍可能发生远端转移。

维持阶段

维持阶段治疗的任务是持续监测和消灭微小的残留病灶，主要手段是使用GD2抗体结合IL-2或GM-CSF进行免疫治疗，并口服维甲酸。

尽管自体干细胞移植能够改善高危神经母细胞瘤患者的生存率，但仍有约50%的患者会在移植后复发。有研究表明，完成干细胞移植后，免疫治疗可以进一步提高患者的总体生存率，口服维甲酸能够抑制肿瘤增殖并诱导肿瘤分化，降低复发的可能。

目前，神经母细胞瘤的免疫治疗主要是使用GD2抗体，如我们此前介绍的Ch14.18（见《神经母细胞瘤的抗体Ch14.18》）和3F8等。近年来，斯隆癌症中心研制出针对神经母细胞瘤复发和脑转移的抗体药物8H9（见《神经母细胞瘤的新药Burtomab/8H9获得突破性疗法认定》），这种药物是B7-H3的抗体。关于免疫治疗，请参阅我们以前的文章，在此不做赘述。