哮喘用药，“想说爱你不容易”—— 我国哮喘领域重点品种透析

对于国产哮喘用药，似乎存在一种“想说爱你不容易”的窘境。

哮喘是一种以气道慢性炎症和气道高反应为特性的疾病。临床表现为反复发作的伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷和咳嗽，症状大多可逆，可自行缓解或经治疗后缓解，但都需要长期的治疗和管理。一旦哮喘的诊断明确之后，可根据患者的临床表现、肺功能指标以及选用治疗方案的反应对病情严重度进行分级和评估，其目的在于对哮喘采取规范化阶梯式分级治疗。

对哮喘的根本病因目前尚不能完全了解，通常是遗传易感性与环境接触二者的结合。引起哮喘急性发作的常见因素有尘螨、花粉、真菌、动物变应原、呼吸道感染、刺激性或有害化学物质、食物、药物、气候、运动和精神因素等。哮喘长期发作可导致气道平滑肌增生，气道狭窄，造成不可逆的气道阻塞。哮喘往往可导致失眠、疲劳、活动量减少、不能正常上学和工作等，严重限制了患儿的生长发育和其他年龄患者的生活质量。哮喘还能引起肺气肿和肺心病、气胸和纵隔气肿、肺不张、呼吸衰竭、心律失常、休克和猝死等严重并发症，必须及时发现和处理。

为了加强全球对哮喘病现状的了解，增强患者及公众对该疾病防治和管理的认识，WHO、全球哮喘防治创议委员会（GINA）和欧洲呼吸协会共同推出了“世界哮喘日”纪念活动，时间定于每年5月的第一个星期二。刚刚过去的5月1日是第二十个世界哮喘日，今年的主题是“NEVERTOOEARLY,NEVERTOOLATE”。

目前全球至少有3亿患者罹患哮喘，它是儿童中最常见的非传染性疾病，而导致死亡的哮喘往往发生在老年患者中间。哮喘不仅是高收入国家的公共卫生问题，其他国家也深受其害，特别是大多数与哮喘有关的死亡发生在低收入和中低收入国家。

我国哮喘患者约有3000万，且近年来哮喘患病率逐年上升。2010年在我国8个省市进行的“全国支气管哮喘患病情况及相关危险因素流行病学调查”（CARE研究）结果显示，我国14岁以上人群哮喘患病率为1.24%，哮喘患者中重症哮喘约占5.99%。该研究还显示，北京市、上海市、广东省和辽宁省的哮喘患病率分别较2000-2002年的数据增长了147.9%、190.2%、14.5%和20.7%。

我国部分地区哮喘患病率及增长情况

全球哮喘防治创议(GINA)最新发布的2018年版哮喘防治指南（GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention）和我国支气管哮喘防治指南（2016版）都明确指出，必须对哮喘患者进行准确的诊断、分级和评估，通过药物及其他干预手段进行治疗，进而有效控制哮喘病情进展。

无论是哮喘慢性持续期、哮喘急性发作期处理还是重症哮喘，所使用的药物主要包括糖皮质激素类、白三烯调节剂、β2-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂类、全身性激素、抗胆碱能药物、抗IgE单克隆抗体以及其他能够有助于缓解症状并减少激素用量的药物。PDB数据库显示目前我国市场规模较大的哮喘治疗代表品种包括布地奈德及布地奈德福莫特罗复方、孟鲁司特、多索茶碱、沙美特罗替卡松复方、特布他林、沙丁胺醇等；除孟鲁司特（口服）和多索茶碱（注射）外，其他品种多为吸入剂型。

2017年我国哮喘用药市场格局

1布地奈德及其复方制剂

布地奈德属于糖皮质激素类药物，与其他治疗哮喘的药物相比，布地奈德及其复方制剂在我国哮喘临床用药领域具有绝对的领先优势。目前我国上市的布地奈德及其复方制剂（布地奈德福莫特罗）共有8个品种，其中AstraZeneca就拥有4个品种。PDB数据库显示，2017年AstraZeneca的这4个品种合计占我国布地奈德及其复方制剂市场份额的99%以上，显示出AstraZeneca一家独大的市场地位。

我国批准上市的布地奈德及其复方制剂

吸入剂型技术壁垒较高，国内参与布地奈德及及其复方吸入制剂研发的企业有正大天晴、四川普瑞特医药、健康元深圳太太药业等，但研发进展均较为缓慢或不尽如人意，显示出布地奈德及及其复方吸入制剂巨大的仿制难度。

2孟鲁司特

孟鲁司特属于白三烯受体拮抗剂类抗哮喘药，临床常用剂型多为口服制剂。顺尔宁（Singulair）系列是MSD原研的“重磅炸弹”产品，2011年全球销售额高达54.79亿美元。随着该产品的美国专利在2012年过期，受大量出现的仿制药影响，顺尔宁销售额降幅明显。但MSD的顺尔宁在我国孟鲁司特制剂市场中仍占据统治地位，PDB数据库显示2017年MSD顺尔宁的市场份额约为73%，而鲁南贝特制药和四川大冢制药两家的国产孟鲁司特口服制剂的市场份额均在14%左右，差距明显。

我国批准上市的孟鲁司特制剂

目前我国孟鲁司特在研口服制剂申报数量约为60个，竞争较为激烈；特别是石药集团欧意药业和上海安必生制药的孟鲁司特口服制剂均已获得FDA批准在美国上市，有利于纳入我国CDE优先审评名单，加快国内上市申报进程，极有希望早于其他在研国产品种获得批准上市。

3多索茶碱

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松驰支气管平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。目前我国已有包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂等多种剂型的多索茶碱制剂，共有相关国产药品批文62个，进口药品批文3个。黑龙江福和制药早在1997年就引进了ABCFarmaceuticiSPA原研的多索茶碱制剂（安赛玛），目前国内无论是批文还是生产企业均较多，竞争较为激烈；另外，与其他哮喘治疗药物相比，多索茶碱属于低端品种，市场竞争力较弱，预计未来在我国的市场规模将逐渐走低，并主要集中于中小城市和欠发达地区。

4沙美特罗替卡松

沙美特罗属于β2-受体激动剂，与糖皮质激素替卡松联合应用在治疗哮喘方面具有更好的疗效。沙美特罗替卡松气雾剂和沙美特罗替卡松粉吸入剂（商品名均为舒利迭Seretide/Advair）是GSK在呼吸领域的重要产品，被誉为是治疗哮喘的“金标准”药物，连续4年是GSK最畅销单品，2013年达到销售峰值超过80亿美元。舒利迭的药物专利早在2013年到期，但是其吸入器装置专利在2016年8月才到期。鉴于药物可靠的疗效和患者对吸入装置的顺应性，近年GSK舒利迭的市场规模虽然下滑但趋于稳定。GSK的舒利迭是我国沙美特罗替卡松复方制剂领域的唯一上市产品，2017年在我国的销售额接近3亿元人民币，目前尚未有国产品种。我国有另一种用于哮喘的沙美特罗复方制剂——昔萘酸沙美特罗气雾剂已上市，获批企业只有鲁南贝特制药和上海上药信谊药厂两家，但昔萘酸沙美特罗气雾剂市场销售额较低，远不及舒利迭。

吸入剂型的沙美特罗替卡松产品的仿制难度较高，目前参与国内该产品研发领域竞争的企业有恒瑞医药、正大天晴药业、山东京卫制药、健康元深圳海滨制药和苏州欧米尼医药。沙美特罗替卡松产品的研发投入均较大，但产品巨大的市场潜力还是吸引诸多企业参与到研发竞争中来。

5特布他林

特布他林也是一种β2-受体激动剂类哮喘用药，目前在我国获批上市的特布他林制剂的品种和剂型均较多。就整体市场竞争格局而言，成都华宇制药的硫酸特布他林注射液市场份额较高，接近50%；AstraZenecaAB和北京四环科宝制药的市场份额分别约为40%和10%。

我国批准上市的特布他林制剂

从第十一批仿制药参比制剂目录起，CFDA开始公布被列入参比制剂的原研地产化产品名单。2018年2月14日，CFDA公布第十三批参比制剂，其中将阿斯利康制药原研地产化的硫酸特布他林片正式作为参比制剂，但目前尚未有企业宣布展开硫酸特布他林片的一致性评价工作；另外，浙江海正药业已在2017年公开放弃对其硫酸特布他林吸入粉雾剂进行一致性评价，可见国内企业对特布他林制剂研发的积极度较低。

6沙丁胺醇

沙丁胺醇同样是一种β2-受体激动剂类药物。目前我国已上市的沙丁胺醇单方制剂包括普通片剂、缓控释片、口腔崩解片、胶囊、注射剂、气雾剂、雾化溶液剂等多种剂型，批文多达96个，其中硫酸沙丁胺醇片的批文就有47个，沙丁胺醇气雾剂有15个批文。

PDB数据库显示，2017年我国沙丁胺醇单方制剂市场中，上海禾丰制药的硫酸沙丁胺醇注射液、GSK的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂和吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（商品名万托林Ventolin）、上海信谊金朱药业的硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液的市场份额较高，分别约为43%、17%、17%。

除单方制剂外，我国也有两个沙丁胺醇复方制剂上市，即SCSBoehringerIngelheim的吸入用复方异丙托溴铵溶液（可必Combivent）和鲁南贝特制药的复方硫酸沙丁胺醇气雾剂，其中可必2017年在我国的市场规模可与上海禾丰制药的硫酸沙丁胺醇注射液比肩。但这两个复方制剂品种的有效成分为异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇，临床适应症偏向于慢性阻塞性肺病(COPD)，与哮喘治疗存在差异。

我国哮喘用药领域还是进口产品占据市场主导地位，国产产品品种少、市场份额低。另外，与其他热门研发领域相比，包括哮喘用药在内的呼吸领域产品的研发竞争并不十分激烈，但是特殊的剂型和化合物自身的药动学特点使得该领域的研发壁垒较高。从恒瑞在2016年发布的公告指出在沙美特罗替卡松粉吸入剂这个品种上的研发投入已超过3048万元人民币，以及正大天晴申报的布地奈德福莫特罗粉吸入剂（胶囊型）在2015年获得了“不批准”的审评结论，就可以管窥该领域研发成本之高、技术难度之大。对于国产哮喘用药，似乎存在一种“想说爱你不容易”的窘境。

尽管存在诸多困难，但国内研发企业从未停止继续前进的脚步，相信未来将有更多的国产重磅哮喘药物上市，让我国的哮喘患者有更多的用药选择性，也都能够拥有轻松、自在的呼吸。