解读老年痴呆症的国内外现状和市场前景

什么是阿尔茨海默病?

阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease,AD），俗称老年痴呆症，是一种常见的痴呆症（dementia），占到患者人数的50%到70%。痴呆症，又称失智症，导致患者思考能力和记忆力的退化，个人日常生功能受到影响。

1906年德国医生AloisAlzheimer首次对这种病进行了描述，他认为这是一种奇怪的病，病人失忆，精神错乱。解剖病人大脑以后发现，病人大脑显著萎缩，并发现在神经细胞内部和周围有特殊的沉淀物。

八十年多后，科学家才确认这是两种叫amyloid和tau的蛋白沉淀。这两种蛋白存在于正常脑细胞中，但是阿尔茨海默病人大脑里这两种蛋白大量聚集，影响大脑细胞正常功能。结果是脑细胞之间不能正常交流，导致失忆。其他临床症状包括记忆障碍、自理能力下降、性格变化等。

与之类似的另一种退化性大脑疾病是帕金森症（Parkinson’sDisease，PD）。

英国医生JamesParkinson首先描述的是一种“震颤麻痹”（shakingpalsy）。病人运动神经系统受损，出现颤抖，肢体僵硬，认知能力减退等症状。

帕金森症比阿尔茨海默病早出现（PD大部分在50到65岁出现），病理机制也不同，是中脑部位“黑质”细胞发生病变，导致多巴胺水平下降，抑制乙酰胆碱的功能降低，最后乙酰胆碱的兴奋作用导致震颤。

阿尔茨海默病的致病机理

关于阿尔茨海默症的致病机理，目前仍有争论，有多个假说提出，这里介绍三个。

第一个是遗传因素致病。

这是通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现的。这些病人有三个基因中的一个的突变，造成Aβ42积累，导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响，包括19个基因。

第二个假说是Amyloid假说。这个假说提出Aβ蛋白积累是疾病根本原因。

第三种假说是tau蛋白假说。这个假说提出tau蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。

阿尔茨海默症在全球和中国的现状

阿尔茨海默症根据病症由浅到深可分为前期、早期、中期和晚期。一般多发于65岁以上的老年人，世界范围内平均发病率约为6%，发病率女性高于男性。

阿尔茨海默症的风险因子主要有年龄和家族史。就广义的痴呆症来说，全世界有4400万病人，每年花费6040亿美金的医疗费用（包括医护人员，护工等的花费）。

随着老龄化的加速，阿尔茨海默症逐渐为大众所知。到2030年受阿尔茨海默症影响的人数将会达到7600万人。每年9月21日被定为世界阿尔茨海默病日，以提高人们对疾病和被疾病困扰人群的关注。

在中国，大约1000万人被阿尔茨海默症困扰，据世界之首；每年则平均有30万新发病例。中国65岁以上患病率约为5%，85岁以上为30%；随着中国社会老龄化进程的加速，到2040年60岁以上老龄人口将达到4亿。即便按照保守的5%发病率计算，中国2040年病患人数也将达到2000万，是现在病患数量的两倍。

大约有550万美国人有阿尔茨海默病，到本世纪中叶，这个数字将达到1380万。

在发达国家，阿尔茨海默症是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例，阿尔茨海默症是第六大致死病因，每66秒就有一例确诊；而每年的全社会花费就高达2590亿美金。

目前，阿尔茨海默症的治疗方式主要是辅助性治疗，所用药物包括控制伴发的精神病理症状的如抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药，和改善认知功能的药如神经递质药物、脑代谢药物等。

阿尔茨海默病一个重要的困难是诊断率低，患病人口中只有四分之一的人被诊断。所以研究疾病的早期诊断对疾病防治有重大意义，因为这时候的大脑还是一个健康的大脑，我们需要做的就是保持大脑的健康，防止或者减缓大脑的衰退。而一旦大脑已经受损则很难修复了。

近些年来，人们希望在脑成像中，血液中，或者脑脊液中研发出的生物标记物，这样该病的确诊就可以从单单依据认知和功能上的症状判断到更加确切的生物标记物诊断，准确性将大大提高。过去的五年，高速发展的成像技术已经让我们能在活体里看到tau蛋白。

现有药物治疗

目前已经批准的药物均是减缓阿尔茨海默症临床症状的药物，但是仍然没有有效的治疗手段。下面简单总结市场上流通的药品。

第一个是由Eisai和Pfizer开发的Aricept(donepezil)，于1996年和1997年在美国和欧盟获批。它曾是治疗阿尔茨海默症的黄金标准，机制是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，从而增强胆碱能(cholinergic)传递，而在阿尔茨海默症病人体内这种传递是缺乏的。但是在2010-2013年该药在各大市场专利过期，仿制药进入市场导致销售额剧烈下滑，从2009年的45亿美元年销售额跌落到2016年的区区2.8亿。

Exelon(rivastigmine)由Novartis和OnoPharmaceutical开发，分别于2000年和1998年在美国和欧盟获批。它的机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)。

Namenda(memantine)由Merz和Lundbeck/Allergan/DaiichiSankyo开发，于2003年和2002年在美国和欧盟获批。Namenda是第一个通过阻止N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate,NMDA)从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药，在2013年全球销售额达到最高的23亿美金。

Razadyne(galantamine)由Johnson&Johnson开发，在2001年和2000年在美国和欧盟获批。它和Aricept很像，通过抑制AChE从而减缓病人症状。

药物研发情况

正因为阿尔茨海默症对病人和社会巨大的负担，并且目前仍没有有效的治疗手段。各大药厂对这个领域都投入了很大的研发力量。

自从2002年以来，已经有超过400个临床试验。前面说到的比尔盖茨捐赠，他提到希望他的捐献能促进更多的新方向新疗法的研究，比如像研究glialcells激活大脑的免疫系统。

目前，在clinicaltrials.gov中搜素Alzheimer'sdisease可以找到全球共有1804个临床试验。这些药大致分三类：一是延缓疾病的发展，减轻症状，二是针对多个目标分子的靶向药物；第三是探索旧药新用，用已有药物治疗阿尔茨海默病。

据GlobalData预计，治疗阿尔茨海默症药物的市场将在2023年达到130亿美金。

目前，有一些药物和公司非常有前景，比如阿斯利康（AstraZeneca），Biogen，礼来（EliLilly），默克（Merck），以及罗氏（Roche-Genentech）。

一种新的研究方向是betasecretasecleavingenzyme(BACE)抑制物。

BACE是和amyloid蛋白生成密切相关的酶。而amyloid蛋白聚集在脑细胞里被认为是阿尔茨海默病的成因，所以抑制BACE被认为可以减缓该病的发展。

在这个领域，阿斯利康和礼来合作研究Lanabecestat，2016年4月宣布进入临床III期，同年8月该药获批FDA快速渠道审理。该药对早期病人的临床试验还在进行中，预计2019年有结果。

默克的Verubecastat也是在试药品，不过2017年2月默克公司宣布停止这个药物对轻度和中度阿尔茨海默病的试验，理由是药效不明显。

另一个途径是单克隆抗体（monoclonalantibody,mAb)，这个抗体同样是作用于amyloid蛋白，防止它的聚集。

礼来的solanezumab就是一个代表。最初这种药得到了大量的关注，但临床III期试验显示没有明显效果，最终结果会在2020年得到。

Biogen有aducanumab正在临床III期中，在同类型药中，它首次表现出了靶向参与作用(targetengagement)，临床上表现出提升病人认知和功能的作用。

罗氏有两种药在临床后期的试验中。Gantenerumab和Crenezumab都在临床III期进行中。Gantenerumab的主要靶点是fibrillarbetaamyloid。

但最近传来了一个令人沮丧的消息，辉瑞（Pfizer）在1月6日宣布停止研发针对阿尔茨海默和帕金森病的新药。这引起整个市场范围内的失望，也给神经科学，特别是曾经非常活跃、非常有希望的退行性疾病(degenerativedisease)研究领域带来负面影响。其实在2012年，辉瑞和强生已经停止对bapineuzumab的继续研究（一种上面提到的单克隆抗体药），测试表明它并不能减缓记忆力减退。上面提到的其他公司仍在投入研究，但分析师认为这些项目风险性很大。

结语

综上所述，阿尔茨海默症对病人对社会有巨大的负担，但目前仍没有有效的防治手段。更多的资源和研究力量将会投入到研发新的诊断方式，发现确切的致病机理，以及开发有效的治疗药物中去。