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PARP抑制剂在三阴性乳腺癌(TNBC)中的应用

摘要:PARP抑制剂对BRCA突变的TNBC有效;(ii)与化疗联合用药有望改善疗效;和(iii)联合用药也适用于其他(大多数)具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制剂即将开启TNBC靶向治疗的新篇章。

乳腺癌是最常见的女性癌症,2012年全球新发病例为170万,死亡人数超过52万。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型,占乳腺癌的15%~20%,临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性,所以靶向治疗很难。迄今为此尚无批准的靶向治疗。现有多个临床试验评估了PARP抑制剂作为单一疗法和/或联合疗法治疗TNBC的疗效和安全性。

本文概述了PARP抑制剂在TNBC中的应用。根据BiPar/Sanofi的数据,iniparib不具备PARP抑制剂的典型特征,其确切的机制尚未完全阐明。因此Iniparib不在本综述的讨论范围内。笔者通过在ClinicalTrials.gov网站输入关键信息“Triple-NegativeBreastCancer”和"PARP“进行检索,并且调研最新文献等资料,从而获得以下资料,如有不全欢迎补充。
 
单药治疗

Olaparib
 
一项III期临床试验(NCT020006222)评估了Olaparib(300mg,bid,po)与化疗对照治疗gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌的疗效和安全性。化疗为以下三种治疗方案之一:卡培他滨(2500mg/m2,qd,po×14天,21天为一疗程)、长春瑞滨(30mg/m2,iv,D1和D8,21天为一疗程)或艾日布林(1.4mg/m2,iv,D1和D8,21天为一疗程)。
 
在gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌中,与化疗相比,Olaparib组将PFS从4.2个月延长至7.0个月(HR0.58,P=0.0009)。Olaparib组患者ORR达59.9%,显著高于化疗组(28.8%)。且Olaparib为患者带来了更好的生活质量和安全性。在TNBC亚组中,Olaparib组和化疗组的ORR分别为54.7%和21.2%;CRR分别为9.3%和3.0%。该研究表明Olaparib对BRCA突变的晚期乳腺癌包括TNBC具有显著疗效,为TNBC的靶向治疗提供了一种可能。
 
Talazoparib
 
Talazoparib(BMN673)是一种新型的双重机制的PARP抑制剂,可有效抑制PARP酶并有效捕获DNA上的PARP。
 
NCT02401347评估Talazoparib在有同源重组缺陷的BRCA1/2野生型的TNBC和其他非BRCA1/2同源重组途径基因突变的HER2阴性的晚期乳腺肿瘤中的疗效,尚无临床结果。
 
NCT01945775的临床设计、所选人群与Olaparib的NCT020006222类似。Talazoparib与化疗组的ORR分别为62.6%和27.2%,PFS分别为8.6和5.6个月。
 
联合用药

2.1PARP+化疗

2.1.1Olaparib+Eribulin
 
一项II期临床试验(N=24)评估Olaparib+艾日布林联用治疗蒽环类和紫杉类化疗失败后的晚期TNBC。ORR为37.5%,包括1例CR。m-PFS为4.2个月,m-OS未达到,11例患者死亡。严重不良事件主要包括白细胞减少(83.3%)、中性粒细胞减少(83.3%)、粒缺性发热(33.3%)、贫血(37.5%)和血栓形成(8.3%)。以上数据说明在化疗失败后的晚期TNBC,Olaparib+艾日布林联用的疗效较好,耐受性良好。
 
2.1.2Rucaparib+Cisplatin
 
一项随机对照的Ⅱ期临床实验(NCT01074970,N=128例TNBC)表明顺铂单药治疗组和顺铂+Rucaparib联合治疗组的1年期无病生存率分别为82.7%、82.5%。总体来看,在顺铂基础上加入Rucaparib不会提高1年期无病生存率。
 
2.1.3Veliparib+Carboplatin
 
在一个多中心、开放标签的二期临床试验I-SPY2(NCT01042379)中,艾伯维的PARP抑制剂Veliparib和卡铂联用作为辅助疗法,对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效(pCR51%vs26%),但同时也增加了不良事件的发生率。模型计算指出Veliparib+Carboplatin优于对照组的可能性为99%、三期临床试验的成功可能性有88%。
 
2.1.4Veliparib+Cyclophosphamide
 
NCT01306032评估Veliparib+Cyclophosphamide联用治疗卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、血清癌症和TNBC。在TNBC亚组,Veliparib+Cyclophosphamide组和Cyclophosphamide组的ORR分别为9.5%和5.6%;m-PFS分别为3和2个周期,P=0.034。
 
2.2PARP+PD-1/PD-L1

2.2.1Olaparib+Durvalumab
 
目前,Olaparib+Durvalumab联用治疗TNBC有三项临床试验。
 
NCT02484404(N=19)未筛选患者人群,仅包含2名TNBC,所以无法分析该联用方案治疗TNBC的疗效。
 
DORAII期临床(NCT03167619)用于评估Olaparib+Durvalumab联合治疗铂治疗后的晚期TNBC的疗效,预计2019年10月完成。
 
2017年公布的MEDIOLAII期实验结果表明Olaparib+Durvalumab联合治疗BRCA突变的HER2阴性的转移性乳腺癌的DCR为80%,ORR为52%。数据分析时PFS、OS、总体应答时间等数据还不成熟。但无论激素受体水平、突变类型或接受铂类化疗与否,最长应答时间为308天。无TNBC亚组分析结果。

2.3PARP+其他靶点抑制剂
 
PARP抑制剂可与其他新兴疗法的联合使用治疗TNBC,例如VEGFR、Hsp90、PI3K/AKT/mTOR抑制剂。大部分临床试验处于早期,尚无临床试验结果。
 
总之,(i)PARP抑制剂对BRCA突变的TNBC有效;(ii)与化疗联合用药有望改善疗效;和(iii)联合用药也适用于其他(大多数)具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制剂即将开启TNBC靶向治疗的新篇章。
 
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