特殊类型糖尿病的诊治

　　根据世界卫生组织(WHO)1999年糖尿病病因学分型体系，糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。特殊类型糖尿病虽然发病率低，却远较另外3型糖尿病复杂，是除这3型外所有糖尿病的总称，种类繁多，粗分为八大类，细分多少种至今尚无定数。这里面既有标准的符合孟德尔定律的遗传性糖尿病，如青年人中的成年起病型糖尿病(MODY)[1]，也有各类其他疾病比如库欣综合征、嗜铬细胞瘤和肢端肥大症等继发的糖尿病，还有使用大量类固醇激素等药物导致的糖尿病，罹患严重的胰腺疾病亦可产生糖尿病。最复杂的是各类包含糖尿病的遗传性综合征，这些综合征主要表现为各种生长发育的异常，如Down综合征、Wolfram综合征和Prader－Willi综合征等，糖尿病仅仅是综合征中的一部分。

　　一、特殊类型糖尿病病因学分类(WHO，1999)

　　1．胰岛β细胞功能的基因缺陷：

　　包括MODY3，第12号染色体肝细胞核因子1α(HNF－1α)基因突变；MODY2，第7号染色体葡萄糖激酶(GCK)基因突变；MODY1，第20号染色体HNF－4α基因突变；线粒体基因突变及其他。

　　2．胰岛素作用的基因缺陷：

　　包括A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征、Rabson－Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病和其他。

　　3．胰腺外分泌疾病：

　　包括胰腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。

　　4．内分泌疾病：

　　包括肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症(甲亢)、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。

　　5．药物或化学品所致糖尿病：

　　如吡甲硝苯脲(一种毒鼠药)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素α等。

　　6．感染：

　　如先天性风疹、巨细胞病毒等。

　　7．不常见的免疫介导糖尿病：

　　如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。

　　8．可能与糖尿病相关的遗传性综合征：

　　如Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence－Moon－Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader－Willi综合征等。

　　二、举例说明3种相对典型的特殊类型糖尿病的诊治

　　1．线粒体基因突变糖尿病：

　　患者女，52岁。因"发现血糖升高25年，伴四肢酸痛、麻木4个月余"收入院。1986年因胰腺囊肿行手术治疗，1年后体检发现血糖升高，空腹血糖(FPG)10mmol/L左右，后经口服糖耐量试验明确糖尿病诊断，以饮食控制及适当运动，口服D860、格列齐特和格列吡嗪等药物降糖，1990年有1次酮症酸中毒病史，2006年开始每日2次胰岛素皮下注射。2009年因双眼眼底出血、视网膜脱离行手术治疗后开始每日4次胰岛素皮下注射，入院前方案为重组人胰岛素注射液(优泌林R)早14U，中16U，晚18U餐前30min皮下注射，低精蛋白胰岛素(优泌林N)10U于22∶00皮下注射；FPG10mmol/L，餐后血糖15～18mmol/L。4个月前患者出现四肢麻木、酸痛，逐渐加重不能行走，入院前甲钴胺500μg肌内注射，每日1次。入院随机血糖19.3mmol/L，血酮0mmol/L。患者1986年胰腺囊肿手术后，出现慢性胰腺炎，平均每天发作1次，近3年自服头孢地尼0.1g/d，未再发作。患者1999年开始出现耳聋。家族中母亲、姐姐(已故)、哥哥和弟弟均患糖尿病并为青年发病，伴神经性耳聋。入院后查糖化血红蛋白(HbA1c)9%，空腹及餐后C肽均为0.12μg/L。由于患者符合线粒体糖尿病的临床诊断特点，特送基因检测，结果示线粒体DNAA3243G突变阳性，确诊为线粒体基因突变糖尿病，合并视网膜病变、周围神经病变和周围血管病变等。该患者继续以4针胰岛素强化治疗，另予口服辅酶Q1020mg，3次/d改善线粒体功能。

　　该患者事实上同时罹患两种特殊类型糖尿病，一种为慢性胰腺炎相关的糖尿病，另一种为线粒体基因突变糖尿病，这两种糖尿病均显著损伤胰岛β细胞的功能，因此其胰岛功能极差，需要每日4针胰岛素治疗才能控制血糖。而患者的神经性耳聋则由线粒体基因突变引起。线粒体基因突变糖尿病是最具代表性的单基因突变糖尿病，绝大多数的突变由线粒体亮氨酸转运RNA基因核苷酸序位3243上的A→G(A3243G)突变所致，75%的突变患者存在听力障碍。糖尿病与耳聋均为母系遗传，如果后代只有儿子，那么线粒体糖尿病将在儿子身上终结，不再向下遗传。对具有下列1种尤其是多种情况者应疑及该病：(1)母系遗传。(2)起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性减低，BMI低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病者。(3)伴神经性耳聋的糖尿病者。(4)伴中枢神经系统、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变性、眼外肌麻痹或乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者。基层医师对疑似者尤其是母系遗传的糖尿病伴耳聋的患者应考虑到线粒体基因突变的可能，及时向上级医院转诊，作tRNALeu(UUR)A3243G突变检测[2]。

　　2．内分泌疾病伴发的糖尿病：

　　患者男，36岁。因"发现血糖升高2年，口干、多食、多尿2个月"收入院。患者于2年前体检时发现血糖升高，FPG7mmol/L，予运动、控制饮食治疗，监测空腹末梢血糖波动在8mmol/L左右，体重逐渐减轻。2个月前出现口干、多食，FPG在13～14mmol/L，未服药治疗。4d前上述症状较前加重，伴有多尿及牙龈肿胀，1d前到急诊就诊，查尿常规示酮体(4＋)，为进一步诊治收入院。入院时随机血糖23.1mmol/L，血酮2.4mmol/L。发病以来体重减轻约10kg。否认高血压、冠心病等病史。家族中父亲、叔叔和姑姑均有糖尿病。体温36.5℃，脉搏82次/min，呼吸18次/min，血压145/95mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。患者因自费，拒绝所有特殊检查，仅予补液消酮，胰岛素降糖，数日后出院。患者半年后单位体检，B超发现右肾上缘占位，进一步增强CT示右侧肾上腺直径4cm腺瘤，拟手术切除。术前于门诊查促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、肾素、血管紧张素和醛固酮均正常，甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素却较正常值增高10倍，诊为嗜铬细胞瘤。患者自述测量血压从未明显增高过，但曾有2～3次短暂性头痛难忍，数秒后自行缓解。嗜铬细胞瘤切除术后糖尿病痊愈，头痛亦再未发作过。

　　人体主要激素中具有降糖作用的只有胰岛素，其他激素多数具有升糖作用，因此内分泌疾病时常伴发糖代谢紊乱。这些疾病又可以分为3类：(1)肢端肥大症、库欣综合征和胰高血糖素瘤等分泌过量激素引发胰岛素抵抗导致糖尿病；(2)生长抑素瘤抑制胰岛素分泌导致糖尿病；(3)嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、甲亢和血管活性肠肽瘤等既造成胰岛素抵抗，又抑制胰岛素分泌。本例即为嗜铬细胞瘤继发的糖尿病，该患者并没有持续性的高血压，偶然的发作性头痛考虑可能为儿茶酚胺短暂大量释放导致血压急剧升高，因此在症状上属于较轻的嗜铬细胞瘤。即便如此，释放出的儿茶酚胺已足够导致糖尿病，可见肾上腺髓质激素对糖代谢的影响。嗜铬细胞瘤合并糖尿病的病因主要为过量儿茶酚胺通过作用于胰岛β细胞膜的肾上腺能α2受体而抑制胰岛素分泌，且通过对肝脏细胞肾上腺能β受体作用而使糖原分解增加并促进糖异生。近年通过葡萄糖钳夹试验证实嗜铬细胞瘤患者体内过量的儿茶酚胺也能诱导或加重胰岛素抵抗。数个环节共同作用，使血糖大幅上升，而在肿瘤切除后，伴发的糖尿病一般可痊愈。

　　基层医师遇到年轻的2型糖尿病患者，如果合并严重的高血压或肾上腺占位等异常，需要考虑是否有内分泌系统的原发病，如高度怀疑应及时转诊使患者得以进一步诊治。

　　3．遗传综合征伴发的糖尿病：

　　患者女，18岁。因"体重进行性增加伴生长发育迟缓12年"收入院。患者自5岁开始出现食欲亢进，食量较前明显增加，并有偷吃行为，体重呈进行性增加，每年体重增加约5kg，为全身性肥胖。伴生长发育迟缓，每年身高增长2～3cm，16岁仍无月经来潮，乳房、外生殖器未发育，无阴毛、腋毛生长，伴智力发育障碍。2周前到我院就诊，测FPG11.27mmol/L，生长激素0.07μg/L，为进一步明确诊治收入院。患者为早产(孕8个月)，出生体重2.3kg，无窒息抢救病史，生后人工喂养，按时添加辅食，运动、发育、智力较同龄幼儿迟缓，8个月时尚不能抬头，2岁时学会行走。否认糖尿病家族史，否认家族遗传性病史。家族中无类似疾病患者，父母非近亲婚配，另生有一女，现3岁，生长、发育尚正常。体检：身高142cm，体重102.9kg，BMI50.59kg/m2，腰围127cm，臀围152cm，腰臀比0.84。颈后部有轻度黑棘皮样改变，腹部腋下无紫纹，外生殖器发育幼稚，阴毛、腋毛无生长，小手小脚。诊断为：Prader－Willi综合征。因患者智力低下，无节制进食造成严重肥胖，常规减重措施无效，经多方讨论决定予以代谢手术治疗。患者遂转至普外科经腹腔镜行"袖状胃成形术"。术后1年随访，患者已停用降糖药物，体重降至69kg，BMI降至33.3kg/m2，HbA1c4.9%，糖化白蛋白12.9%，糖代谢已完全恢复正常，肥胖也显著改善。

　　该类型属于特殊类型糖尿病的第8亚型，该亚型所包括的各种遗传综合征的糖尿病患病率不一，通常仅在部分患遗传综合征的家系和/或家系成员内见到。各种遗传综合征伴随的糖尿病发病机制亦不相同。有时将此类糖尿病统称为综合征型糖尿病。本病例为Prader－Willi综合征，主要表现为肌张力低下、智能低下、性功能减退及肥胖。约20%～25%的Prader－Willi综合征者伴糖耐量受损或糖尿病，具体机制尚不清，代谢手术是一种良好的治疗方式[3]。遗传综合征表现为各种生长发育的异常，临床虽然不容易确诊具体综合征的类型，但大致判断出存在生长发育缺陷不难，这样的患者如果伴发糖尿病，基本上应该属于特殊类型糖尿病的范畴，需要专科医生给出个体化的治疗方案。

　　特殊类型糖尿病临床表现多种多样，诊治复杂，无法一一说明。基层医师应该注意的是：遇到年轻有明确家族史的糖尿病患者，或者有其他疑似与糖尿病相关的疾病或用药史时，要想到特殊类型糖尿病的可能，及时转诊，让患者能尽早得到明确诊断和针对性的治疗。