世界肝炎日：谁发现了乙肝病毒？谁研制出乙肝疫苗？让我们记住这些伟大科学家

　　2017年7月28日是第七个世界肝炎日，今年的主题是：“消灭肝炎”。

　　肝炎在全世界有广泛的危害，中国人群肝炎患病率尤其高。多种病毒导致病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊（A、B、C、D、E）等，分别称为HAV、HBV、HCV、HDV及HEV。

　　全球二十亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），慢性乙肝感染超过3.5亿人。即使在乙肝疫苗已经研制成功多年以后，我国还有逾九千万人感染过乙肝病毒，上千万乙肝患者，每年感染超过百万。

　　肝炎不仅本身给患者带来折磨，慢性肝炎更是经常转变为肝癌、肝硬化。全球超过50%的肝癌继发于肝炎，超过50%的肝硬化继发于肝炎，每年约七十万人死于病毒性肝炎及其继发疾病。

　　世界肝炎日的由来

　　发现乙型肝炎病毒的关键人物是美国费城福克斯?彻斯癌症中心的著名科学家BaruchSamuelBlumberg，他在38岁那年发现了乙型肝炎病毒，在51岁那年，他因这一发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　BaruchSamuelBlumberg（1925.7.8-2011.4.5）

　　为了纪念BaruchBlumberg在肝炎领域的杰出贡献，2010年世界卫生组织（WHO）决定从2011年开始将他的生日作为世界肝炎日。第一个世界肝炎日的主题口号是：这就是肝炎……

　　今天我们就来聊聊乙肝病毒的发现及相关疫苗的研发史。

　　乙肝病毒的发现

　　早在公元前2000年，就有黄疸性肝炎流行的首次记录，这一疾病已被视为具有传染性，因为它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区，直到二战前它是如何传播的仍然是个谜。

　　1947年，专门从事肝疾研究的英国医生F.O.Maccallam考虑是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒，通过对肝炎病人志愿者的研究，提出由血液传播引起的乙型肝炎。

　　1.从血液样本中寻找突破——乙肝表面抗原的发现

　　科学家们怀疑引起乙型肝炎的罪魁祸首可能是病毒，从事内科学和生物化学的专家BaruchBlumberg，提出疑问：为什么有些人易患某种疾病，为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分，开始从世界各地收集血液样本。

　　同时，国家健康研究所血库的血液专家HarveyAlter试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因，他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白（抗原）发生了免疫反应。

　　1963年，BaruchBlumberg和HarveyAlter首次在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质Aa（澳大利亚抗原）（后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）。

　　2.惊奇的发现——乙肝病毒的检出

　　在1966年，BaruchBlumberg等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有Aa，而且他还有肝炎症状。这一巧合说明，Aa与肝炎有关。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现，肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。

　　1967年：BaruchBlumberg,KazuoOkochi,AlfredPrince,AlbertoVierrucci及他们的同事们报道了Aa参与乙型肝炎的形成，明确了这种抗原与乙型肝炎（简称乙肝）有关。

　　1976年：Blumberg因他的澳大利亚抗原工作获得了1976年度诺贝尔生理学或医学奖。

　　1970年：伦敦Middlesex医院的D．SDane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒。该病毒的最外层膜为乙肝病毒表面抗原（HbsAg），也是乙肝疫苗的基本成分（疾病控制的中心环节）。

　　乙型肝炎病毒。A、B为有表面抗原蛋白组成亚病毒颗粒，C为完整乙型肝炎病毒Dane's颗粒。

　　3.血液筛查——一项革命性的举动

　　乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。在60年代的美国，绝大多数血液来自于有偿献血者，而这些人要比普通人群更易患乙肝。一些研究表明，由于大的外科手术需要接受输血的患者当中，有一半出现肝炎。医学委员会认识到，如果能够采用适当的方法对已被HBsAg污染的血液进行筛查，就可大大减少输血后肝炎的发生。

　　1972年，美国法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查，所有血库对每一个血样进行检查，这样输血后乙肝的发生变得十分罕见了。此项举动为美国每年节省了5亿美元的医疗支出。

　　对肝炎病毒的发现和研究，以及血液筛查，使科学家坚信病毒性肝炎将很快被人类所控制，它将永远不会象过去的几千年那样对人类造成威胁，从此，人类掀开了与乙肝病毒抗争的历史。

　　基因工程生产乙型肝炎疫苗

　　研究乙肝病毒直接导致生产预防乙肝感染的疫苗，是基础研究很快走向临床应用的一个成功范例。

　　1971年美国传染病专家Krugman开始研制乙肝疫苗。1978年有两个疫苗面世，1980年通过临床验证。这些疫苗都来自于病人血浆提取的HBsAg，如果灭活不彻底，反而会引起疾病。这类疫苗被称为血源性乙肝疫苗。

　　1979年，旧金山加州大学（UCSF）的WilliamRutter实验室用现代分子克隆方法，获得HBsAg的基因，后来他们将人的HBsAg转到大肠杆菌中表达蛋白质；1982年他们成功地将HBsAg转基因到酵母细胞表达，并获得病毒样颗粒。

　　他们申请专利并与Merck公司合作，于1984年成功地用酵母表达的HBsAg作为疫苗，获得保护性的免疫作用，在猩猩中证明疫苗可以预防乙肝病毒侵染。

　　1986年，Merck公司的重组酵母乙肝疫苗获得美国食物药品管理局（FDA）批准上市。基因工程乙肝疫苗因更安全、品质更稳定，得以广泛推广使用，而血源性疫苗退出历史舞台。

　　乙肝疫苗的使用极大减少了乙肝的流行率。在疫苗应用较早的台湾，乙肝流行率从1984年的10.9%降到了1989年的1.5%，而日本从3%降到了0.3%。目前，全球的慢乙肝感染者已从3.5亿减少至约2.5亿，2015年五岁以下儿童慢乙肝感染流行率从疫苗接种前的4.7%降至了1.3%。

　　今天是世界肝炎日，让我们记住那些为乙肝病毒的发现及治疗做出重大贡献的科学家——BaruchBlumberg、HarveyAlter、WilliamRutter、Krugman、D．SDane、F.O.Maccallam……