SGLT-2抑制剂的利与弊，是时候全面认识了

　　SGLT-2i全称钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，目前已在欧美上市的有三种药物：坎格列净（卡格列净）、达格列净和恩格列净。2017年3月13日，达格列净成为首个在中国获批的SGLT-2i，而唯一具有FDA降低心血管死亡适应症的恩格列净也将触手可及。

　　一周以后，真实世界研究CVD-REAL数据公布，SGLT2i显著降低心衰住院和全因死亡风险，得到恩格列净RCT研究EMPA-REG一致的结果，显示出该类药物心血管获益方面的独特优势。

　　但另一方面，SGLT-2i在欧美上市以来“绯闻”不断，多次收到FDA的安全警示，如泌尿生殖系统感染风险、骨折和下肢截肢风险、酮症酸中毒风险。

　　如何客观认识SGLT-2i的这些是是非非呢？本文将带你全面了解其作用机制、降糖效果、降糖外效应、心血管获益、不良反应或潜在风险。

　　1作用机制

　　肾糖阈与SGLT-2：血液中的葡萄糖通过肾小球滤过，又在肾小管被重吸收入血。几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白SGLT-2就是那个重吸收90%以上葡萄糖的“关键先生“，每天180克葡萄糖被重吸收殆尽，因此正常血糖者的尿液中的糖是极其微量的。

　　糖尿病时的SGLT-2：当血糖超过约10mmol/L或肾糖阈降低时，即超过SGLTs的葡萄糖转运能力，葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病时，高血糖使肾小管SGLT-2表达升高，肾糖阈升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高了血糖。

　　SGLT-2抑制剂：通过抑制SGLT-2功能降低升高的肾糖阈，降低肾小管葡萄糖重吸收能力，通过尿液葡萄糖过度排泄（治疗性尿糖）而降血糖。而且，该作用在血糖水平较低时明显减弱，大大降低了低血糖风险。

　　葡萄糖重吸收过程及SGLT-2i的作用机制

　　八九年前，笔者在第一次听说这类候选药物的药理机制时，心里是犯嘀咕的，通过尿液排糖来降血糖，这种“吃进去又吐出来”的方式，靠谱吗？

　　后来才得知，原来SGLT-2i研发的启发来自一种名为“家族遗传性肾性糖尿病”的SGLT-2单基因遗传病：尽管该基因突变携带者一生持续通过肾脏排泄葡萄糖，但血糖维持正常，也没有明显的临床症状及相关疾病患病率或死亡率的增加。

　　SGLT-2i药物仅能抑制50%的SGLT-2活性，尿糖程度低于该遗传病，出现不良结局的可能性应更小。这在后来的研究中得到证实，而且表现出独特的有益效应。

　　因此，就像它拗口难记的英文缩写名字一样，SGLT-2i的降糖机制也不走寻常路，并不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗，即完全非胰岛素依赖的机制降糖，而且具有独特的降糖外效应。

　　2降糖效果与低血糖反应

　　总体降糖能力：为期12~78周的2-3期临床研究结果显示，在基线HbA1c7.5%–9.2%的患者中，与安慰剂比较，三种药物均可使HbA1c平均降低0.7%，且与合并方案无关。

　　三种药物的降糖能力的比较：目前没有头对头比较研究。荟萃分析提示，大剂量坎格列净强于其它两药，但绝对差值很小。

　　肾功能减退患者：降糖能力均有所下降。如恩格列净可降低eGFR60~90患者HbA1c0.68%，而eGFR30~60的患者中为0.42%，坎格列净也有这种现象，但达格列净没发现。

　　与其它降糖药的比较：以与磺脲类药物的比较为例，SGLT-2i短期降糖能力稍弱，但长期降糖能力更强，而且降低体重4.5kg，低血糖减少90%。其它两药的研究结果类似。

　　与胰岛素联用时：SGLT-2i可进一步降低HbA1c，减少胰岛素需要量并减轻体重，也不额外增加低血糖风险。

　　低血糖发生率：与安慰剂或二甲双胍相比，SGLT-2i均不增加低血糖风险。

　　单从HbA1c的降幅看，SGLT-2i似乎乏善可陈。但2015年EMPA-REG研究发布，SGLT-2i因心血管获益一跃成为令人瞩目的“明星”。

　　3心血管获益

　　2016年12月，FDA正式批准了恩格列净新适应症：在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成为首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药，令二甲双胍都望尘莫及。

　　其主要依据是引起巨大轰动的EMPA-REG研究。尽管仍有多个问题需要澄清，如获益机制，可重复性等，但该研究率先打破了降糖药本身不能改善心血管预后的僵局，具有重要意义。

　　这项纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者的随机对照研究结果显示，恩格列净组与安慰剂组相比，主要心血管复合终点风险降低14%（P＝0.04），全因死亡率显著降低32%，心血管死亡率显著降低38%，心衰住院显著降低35%，但心肌梗死或卒中风险无显著降低。

　　在确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中，每39例应用恩格列净治疗的患者3年可减少1例死亡，获益的显著性媲美经典降脂或降压研究（如下图）。

　　两组HbA1c水平仅相差0.4%，提示该心血管获益至少是部分得益于其独特的降糖外效应。这些心血管获益是类别效应还是恩格列净所独有的呢？目前尚不清楚。坎格列净的CANVAS（NCT01032629）研究和达格列净的DECLARETIMI(NCT01730534)研究尚未结束，结果值得期待。

　　4降糖外效应

　　体重减轻

　　多项荟萃分析显示，与安慰剂相比，三种SGLT-2i均可显著降低体重：恩格列净降低1.84kg，坎格列净降低2.81kg，达格列净降低2.10kg。这种体重减轻在3-6个月达到峰值，并可长时间维持。

　　SGLT-2i主要通过减少脂肪量来降低体重，也可以减少非脂肪量：一是糖尿相关的热量丢失（200~300kcal/d），二是渗透性利尿导致的5~10%体液丧失。

　　轻度降血压

　　三种SGLT-2i都有降血压作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血压发生率，SBP>140mmHg的患者血压下降更加显著。

　　可能机制包括：利尿及利钠导致的血容量降低、体重及腹内脂肪减少、血糖控制及胰岛素敏感性改善、肥胖与高血糖相关氧化应激的抑制、血管壁炎症及内皮功能的改善、尿酸水平降低等。

　　肾脏保护

　　SGLT2i可以减少尿白蛋白约30~40%，但对eGFR的影响“先抑后扬”，先降低约5mL/min/1.73m2，但数周后恢复到基线并长期维持，无论有无CKD均如此（如下图）。

　　与格列美脲相比，坎格列净可以延缓肾病进展，减少蛋白尿。EMPA-REG研究中，恩格列净可以降低肾病新发或恶化率39%，并降低血肌酐翻倍、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点46%。

　　三种SGLT-2i对eGFR的影响

　　目前认为的SGLT-2i的肾脏保护机制如下：

　　SGLT-2i肾脏保护的可能机制

　　降尿酸

　　多项研究均提示SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通过GLUT9转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。这可能参与了心血管及肾脏保护作用。

　　对血流动力学的影响

　　SGLT-2i导致的利尿及渗透性利尿作用可以使细胞外容量减少5~10%，但心率并没有增加，提示没有反射性激活交感神经系统。达格列净的汇总分析没有发现容量减少相关的不良反应。但仍不建议给予低血容量患者SGLT-2i，接受利尿剂的患者、老年患者及肾功能减退者尤其应该注意。

　　对血脂的影响

　　SGLT-2i对血脂的影响是双重的，既可以使LDL-c水平轻度升高约2~9%，同时也可轻度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究显示，LDL-c水平在第一年上升，随后降至基线水平，但升高的HDL-c水平则保持稳定。机制尚不清楚。

　　5不良反应及潜在风险

　　骨折及下肢截肢风险

　　FDA曾先后发出坎格列净骨折及下肢截肢风险可能增加的警告，这源自CANVAS研究显示，坎格列净可能增加骨转换率，降低全髋骨密度。可能机制有：血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、体重减轻、相对高剂量及低血压。但在坎格列净其它研究中没有发现这些改变。现在还不清楚这是偶然发生还是为坎格列净独有。

　　达格列净的研究没有发现骨密度或生物标志物的改变，但提示中度肾损害患者的骨折发生率轻度增加。恩格列净的研究中也没有发现骨折风险增高，但骨折发生率与坎格列净相似（1.5/100患者年）。

　　尽管仍有待明确，但SGLT-2i在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。与吡格列酮的合用也应谨慎。

　　正常血糖性酮症酸中毒（DKA）

　　2015年6月，FDA发布了SGLT-2i可能导致需住院治疗的DKA的警告，包括所有三种药物及其复合制剂。并建议对该潜在副作用进行预防、快速发现及合理治疗。怀疑DKA时，SGLT-2i必须立即停用。另外，也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。机制可能涉及多种代谢改变导致的酮体水平升高及酸中毒。

　　与普通DKA不同的是，这种DKA通常血糖<11.1mol/L甚至正常。最常见于1型糖尿病，多见于坎格列净。恩格列净的EMPA-REG研究中，两组的DKA发生率都非常低。

　　泌尿生殖系统感染

　　泌尿生殖系统感染风险增加是SGLT-2i明确的不良反应。一项纳入13项RCT研究的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，SGLT-2i可以显著增加泌尿系统感染约50%，增加生殖系统感染风险约4倍。在老年或体质衰弱的患者中应用时，必须考虑这种感染风险。

　　膀胱功能异常或膀胱癌风险

　　输尿管和膀胱葡萄糖浓度的升高不是生理状态，因此膀胱功能异常或其它严重不良反应令人担忧。对21项达格列净研究进行的综述显示，膀胱癌发生率呈升高趋势（9/5936vs1/3403，IRR5.168，95%CI：0.677–233.55)，但达格列净组9例中的8例在起始治疗6个月内即发现镜下血尿，因此与膀胱癌的关联不能确定。

　　FDA在达格列净上市时即要求进行上市后膀胱癌风险的评估，研究（NCT02695121）已于2016年启动。因此，对接受达格列净的患者应进行膀胱癌风险分析。坎格列净和恩格列净的研究没有发现这种风险。

　　6SGLT-2抑制剂的特点总结

　　与安慰剂比，平均降低HbA1c0.7%，不增加低血糖风险，减轻体重2~3kg；

　　降糖机制不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗；

　　有独特的降糖外效应（降压、降尿酸、肾脏保护等）；

　　EMPA-REG研究证实恩格列净可降低心血管复合终点及心血管死亡风险，另外两药的RCT研究尚未结束。真实世界研究提示SGLT-2i可以减少住院心衰及全因死亡风险；

　　明确的不良反应是泌尿生殖系统感染发生率增加。

　　FDA曾发出骨折及下肢截肢风险、DKA风险方面的安全性警告。它们在应用某种SGLT-2i时被报告，有无因果关系或仅为某个药物独有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用药，注意规避风险，既不能忽视也应理性看待。