从机制到治疗：全面解读抗利尿剂抵抗

2017-03-07 来源：医脉通肾内频道标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：根据在肾脏作用的部位，利尿剂可分为：碳酸酐酶抑制剂（作用于近端小管），袢利尿剂（作用于髓袢），噻嗪类利尿剂（作用于远端小管），保钾利尿药（作用于集合管和远端肾小管）。保钾利尿药又可分为ENaC阻滞剂和盐皮质激素受体阻滞剂（如螺内酯或依普利酮）。

　　肾病综合征、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭和肝硬化患者常见全身水肿，通常给予限钠+袢利尿剂治疗，但部分患者可出现利尿剂抵抗。本文就利尿剂抵抗的病因、病理机制和治疗进行了概述，供大家学习、参考。

　　利尿剂分类

　　根据在肾脏作用的部位，利尿剂可分为：碳酸酐酶抑制剂（作用于近端小管），袢利尿剂（作用于髓袢），噻嗪类利尿剂（作用于远端小管），保钾利尿药（作用于集合管和远端肾小管）。保钾利尿药又可分为ENaC阻滞剂和盐皮质激素受体阻滞剂（如螺内酯或依普利酮）。

　　利尿剂抵抗的病因

　　利尿剂抵抗指应用最大剂量利尿剂亦不能缓解水肿症状。导致利尿剂抵抗的原因主要有饮食或药物治疗依从性差、药代动力学问题以及肾脏钠重吸收代偿性增加，具体原因有：

　　1.误诊（如静脉或淋巴水肿）

　　2.限钠和/或液体不依从

　　3.药物不能到达肾脏

　　不依从

　　剂量过少或给药频率太少

　　吸收差

　　4.利尿剂分泌减少

　　尿毒症毒素损害肾小管摄取利尿剂的功能

　　肾血流量减少

　　功能性肾实质减少

　　5.肾脏对药物反应不足

　　低肾小球滤过率

　　细胞外液容量增加，但有效血管内容量减少

　　肾素-血管紧张素系统激活

　　肾适应

　　使用非甾体类抗炎药

　　利尿剂抵抗的病理机制

　　除盐皮质激素受体阻滞剂外，利尿剂主要通过阻断肾上皮细胞顶端膜钠转运蛋白功能在肾小管发挥作用。也就是说利尿剂必须经近端小管分泌到肾小管才可发挥作用，利尿剂到达作用部位主要通过肾小管分泌，而并非通过肾小球滤过。

　　药代动力学和药效动力学均可导致利尿剂抵抗，并增加药物吸收和传送（表1）。肾病综合征可引起肠粘膜水肿，导致口服利尿剂的吸收降低；心衰或肝硬化患者肠灌注和肠运动减少，导致吸收降低。此外，不同类型袢利尿剂的生物利用度也具有显着差异。如呋塞米的生物利用度（40%-60%）远低于布美他尼（80%）或托拉塞米（>91%）。

　　肾病综合征患者，低白蛋白血症可减少利尿剂传送至肾小管，因袢利尿剂与蛋白高度结合。肾病综合征动物模型研究表明，尿白蛋白也可与呋塞米结合；但在肾病综合征患者研究中该机制并未得到证实。心衰或肝硬化抑制利尿剂分泌的主要机制为：心输出量减少或内脏血管舒张导致肾血管收缩。心衰患者袢利尿剂剂量-反应曲线表现出向右和向下移动，而CKD患者剂量-反应曲线仅向右移动。

　　除药代动力学外，钠转运蛋白代偿性增加也可导致利尿剂抵抗。可能的机制有：全身肾素-血管紧张素系统（RAS）激活导致血管紧张素II增加；CKD患者即使肾素活性和血钾浓度正常，血浆醛固酮水平也可升高。血管紧张素II和醛固酮水平升高可激活远端肾单位钠转运蛋白，包括Na+/Cl-共转运蛋白和ENaC。血管紧张素II也可促进近端肾小管钠重吸收，导致远端钠传送降低，引起利尿剂抵抗。

　　肾病综合征患者钠潴留并非由RAS介导，而是有“肾内缺损”所致，即纤溶酶可激活钠转运蛋白ENaC。可能机制为：肾小管尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物可将纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶可直接或间接与前列腺素作用继而激活ENaC，而ENaC活性增加可导致水钠潴留。

　　利尿剂抵抗的治疗

　　首先，应排除不依从可能性或非甾体类抗炎药使用史。此外，饮食指导采用低钠饮食。若患者对利尿剂仍然耐受，可增加口服利尿剂剂量或静脉注射袢利尿剂，去除由潜在的药代动力学原因。

　　治疗利尿剂抵抗的关键是联合使用2种类型的利尿剂（利尿协同作用）。肝硬化、肝腹水患者，推荐与呋塞米、螺内酯联合使用；其他水肿性疾病，通常建议联合噻嗪类利尿剂。因水肿性疾病肾功能通常降低，使用噻嗪类利尿剂时需根据估计肾小球滤过率进行滴定。接受袢利尿剂治疗的重度CKD患者，使用噻嗪类利尿剂也具有显著疗效。CKD3b-4期患者接受呋塞米(160-240mg/d)+氢氯噻嗪（50-100mg/d）治疗，体重、血容量、血压显著降低。

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