Hacke教授：卒中静脉溶栓领域的重大进展｜CSA&TISC2017

　　缺血性卒中是由血管闭塞引起，成功的溶栓治疗需要患者有可挽救的组织和残留闭塞血管。血管再通具有严格的时间限制，如果没有得到及时的血流再灌注，缺血组织的损伤将持续进展，而静脉溶栓治疗有助于挽救患者的脑组织，为患者带来获益。

　　然而，Hacke教授指出，目前很多国家rt-PA的使用率并不高，甚至低于1%，一方面具备CT和基本卒中单元这些条件的医院不足，另一方面，报销政策也在rt-PA的使用率上扮演了重要角色。此外，有些人过分强调溶栓治疗的风险，也阻碍了rt-PA的推广。预计在最佳情况下，也只有30%的卒中患者适合rt-PA治疗。溶栓治疗的发展任重道远。

　　溶栓研究发展历程

　　早期的溶栓数据均来源于接受试验性动脉内溶栓治疗的病例，这些病例均为急性基底动脉闭塞或其他致死性情况。1979年曾有一项溶栓治疗的研究，成功地为脑血管闭塞的患者实现了血运重建，该研究发表于德国国内，但由于“伦理原因”而未被国际上的顶尖杂志收录。

　　自NINDS研究为急性缺血性脑卒中的溶栓治疗开辟了一扇新的大门，世界范围内陆续诞生了一批关于溶栓治疗的经典研究，溶栓治疗的标准得到了逐步完善。Hacke教授列举了一些近年来的重要研究，并进行了详细介绍：

　　[JAMA1995]ECASS研究

　　[NEJM1995]NINDS研究——得出了3小时治疗时间窗的结论

　　[Lancet1998]ECASSII研究

　　[Lancet2004]ATLANTIS、ECASS、NINDS研究汇总分析——提示静脉溶栓获益时间可延长至4.5小时

　　[NEJM2008]ECASSIII研究——确认治疗时间窗可延长至4.5小时

　　[Lancet2009]第2次汇总分析

　　[Lancet2012]IST-3研究——发现对部分超适应证患者（包括更高龄、扩大时间窗及更严重卒中）的溶栓治疗并未增加不良预后风险

　　[Lancet2012]卒中溶栓治疗协作组（STTC）分析

　　NEJM2014]ENCHANTED研究

　　NINDS研究

　　该研究首次指出静脉溶栓的治疗时间窗为3小时，并强调了平扫CT对早期治疗的选择非常重要，奠定了溶栓治疗的基础。该研究包括两个部分，第1部分的结论虽为阴性，但第2部分使用了不同的终点指标，获得了阳性结论，完成合并分析后，结论同样为阳性。Hacke教授提醒大家，虽然该研究提出了3小时的时间窗，但事实上研究中有1/2的患者需要于发病90分钟内治疗，可见尽早治疗的重要性。

　　基于NINDS研究的结果，美国批准对发病3小时内的急性缺血性脑卒中患者使用rt-PA治疗，但由于研究样本量较小，而且研究中只有300例患者的亚组分析中结论为阳性，因此在当时的美国，rt-PA的使用阻力很大，当时的溶栓率仅为2%～3%。

　　首次汇总分析

　　2004年发表于Lancet杂志上的汇总分析纳入了6项临床研究，均为有关静脉阿替普酶和安慰剂对照的研究，共包括了2775例患者。该研究提示，早期治疗可能为卒中患者带来更多获益，且治疗有效的时间窗可能扩展至4.5小时。

　　ECASSIII研究

　　该研究为Hacke教授牵头的一项研究，也是溶栓领域的重磅研究之一，被誉为NINDS研究之后卒中治疗领域的最大进展。研究的设计基于欧洲药品管理局的要求，纳入了发病3至4.5小时的卒中患者821例，将其随机分配至rt-PA组或安慰剂组。

　　Hacke教授坦言，最初他们并不认为该研究会出现阳性结果，且研究耗时许久，招募过程困难，但最终还是获得了成功。研究显示，在患者起病后3至4.5小时，rt-PA溶栓能够使患者获得显著的、中等程度的疗效，并增加30%的预后良好的机会。虽然会增加出血，但3至4.5小时的出血率与3小时内溶栓出血率、不良事件和病死率相当。

　　卒中溶栓治疗协作组分析

　　该研究是一项包括了6700余例患者的汇总分析，确认了静脉溶栓的疗效与溶栓时间的相关性，并指出超过4.5小时的溶栓，以及高龄患者溶栓的死亡风险会有所上升。不过该分析也指出，溶栓治疗尽管带来症状性颅内出血的风险，但获益/风险比仍为阳性，且无论患者的年龄、卒中严重程度如何，4.5小时内的溶栓治疗均可带来获益。

　　Hacke教授指出，欧洲及世界很多地区的溶栓治疗都将患者年龄限制在80岁，而来自于登记研究（SITS）和合并数据（VISTA）的一系列文章指出，尽管80岁以上的患者卒中整体预后更差，但患者采取溶栓治疗可有明显或以，且不增加出血风险。这个问题已被卒中溶栓治疗协作组在2015年的一项分析中最终明确。

　　ENCHANTED研究

　　人们普遍认为亚洲人群具有更高的出血风险，日本基于本国的研究批准使用了0.6mg/kg剂量的阿替普酶治疗卒中。关于低剂量rt-PA的安全性和有效性问题一直是中国和日本等亚洲国家的关注焦点，对此ENCHANTED研究做出了一些解答，该研究对低剂量rt-PA是否与常规剂量rt-PA同等有效进行了验证。

　　研究共纳入了935例符合要求的患者，其中63%的患者为亚洲人，研究以低剂量rt-PA的非劣效性作为主要终点，然而从结果看，虽然低剂量rt-PA组症状性颅内出血比例显著减少，但并未证实低剂量rt-PA的非劣效性，且亚洲人群和非亚洲人群之间并无差异，亚洲人使用常规剂量的rt-PA并未发现显著升高的症状性颅内出血。

　　该研究的结果不足以改变指南和临床实践，Hacke教授表示，欧洲卒中组织的指南也并不支持低剂量rt-PA。至于有无必要在高龄及重度卒中患者中讨论剂量问题，Hacke教授认为可能不需要，因为不具有代表性。

　　替奈普酶相关研究

　　替奈普酶是一种新型溶栓药物，目前在一些地区已获批用于心肌梗死的治疗。与阿替普酶相比，替奈普酶可以单次推注给药而无需持续静滴，具有一定优势。

　　2017年5月，来自挪威的一项大型研究——NOR-TEST在欧洲卒中组织大会上正式公布，该研究使用0.4mg/kg的阿替普酶，纳入了超过1000例患者，证实替奈普酶组和阿替普酶组的主要终点和次要终点均无显著差异；在安全性方面，两组患者症状性颅内出血和任何颅内出血的发生率也无差异。

　　不过总体上看，该研究纳入的患者卒中相对较轻、患者年龄较大，协同主要终点和相对主要终点为中性，且两组患者中得到良好恢复的患者比例均较低。目前现有的数据并不支持等效一说，说替奈普酶和阿替普酶等效为时尚早，需要进一步研究检验非劣效性。

　　总结

　　静脉溶栓的使用已经较以前取得了很大的进展，但溶栓的应用范围仍然存在广泛不足；

　　溶栓治疗具有时间相关的获益效应，医生应谨记“时间就是大脑”；

　　rt-PA对于高龄患者同样有效；

　　目前使用低剂量rt-PA溶栓的证据不足，使用替奈普酶进行溶栓的证据也有欠缺，尚需进一步研究。