克劳德·贝尔纳奖（ClauderBernardAward）是EASD表彰个人在糖尿病研究领域创新和终身成就的最高奖项。今年澳大利亚贝克IDI心脏与糖尿病研究所的MarkE.Cooper教授摘夺此奖。他以“代谢和血流动力学信号通路在糖尿病并发症发病机制中的相互作用（Uncomplicatingdiabetes:interactionsbetweenmetabolicandhaemodynamicsignallingpathwaysinthepathogenesisofdiabeticcomplications）”为题，为大家介绍了糖尿病肾病的发病机制、预防及治疗进展。
1865年ClaudeBernard教授指出：“医生研究的对象是患者，而临床观察只关注疾病的类型和病程，并不足以让我们了解疾病的本质。”
近年来临床观察发现，糖尿病本身是使患者出现失明、肾衰竭、心脏疾病、卒中、截肢的首要因素。然而，荟萃分析结果却显示，2型糖尿病（T2DM）患者仅通过控制血糖来预防糖尿病并发症远远不够。早在1996年，MarkE.Cooper教授已提出，糖尿病肾病的病理生理机制可能涉及代谢和血液动力学因素的相互作用。
糖尿病肾病发病过程中
代谢和血流动力学因素的潜在相互作用
血管紧张素II（AngII）
通过加速模型研究对比有/无高血压糖尿病大鼠的蛋白尿水平和肾功能，结果显示，与正常血压大鼠相比，自发性高血压大鼠（SHR）的总蛋白尿水平更高，使用依那普利治疗32周后，正常血压大鼠和SHR蛋白尿水平均降低。在人群研究中，对于伴有微量白蛋白尿的胰岛素依赖型糖尿病患者，培哚普利可以缓解蛋白尿，延缓疾病进程。此外，在载脂蛋白E基因敲除（apoEKO）小鼠中，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可抑制糖尿病加速的动脉粥样硬化。
晚期糖基化终末产物（AGEs）
AGEs属于活性二羰基化合物*，高血糖可使糖尿病患者体内二羰基化合物水平升高，改变蛋白质的表面电荷、结构、功能和亲和力，触发信号通路，产生活性氧（ROS），从而诱导糖尿病肾病。羰基清除剂可以降低糖尿病肾损伤，同时还可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和抑制AGEs，从而减少蛋白尿的发生。
*二羰基化合物属于高反应性的糖基化因子，比葡萄糖的活性高200-50,000倍。正常生理条件下，体内二羰基化合物浓度比葡萄糖低10,000-50,000倍，但仍然是生成AGEs的重要前体。
AGEs与糖尿病肾病的相关性
糖尿病患者体内，AGEs受体（RAGE）配体依赖性激活。RAGE基因缺失可以预防apoEKO小鼠糖尿病相关的动脉粥样硬化。随机对照研究显示，伴有慢性肾病（CKD）的1型糖尿病（T1DM）患者接受AGEs抑制剂治疗，可以减少甲基乙二醛和蛋白尿。
活性氧
糖尿病增加了组织中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶的表达和活性。NAD(P)H氧化酶4（NOX4）能够导致粥样斑块面积增加，而基因敲除NOX4可降低尿白蛋白排泄率。GKT137831是重要的NOX1和NOX4双重抑制剂，一项纳入142例伴CKD的T1DM患者的研究显示，与安慰剂组相比，GKT137831治疗48周后，尿白蛋白与肌酐比值水平降低。
糖尿病超氧化物产物的潜在来源
转化生长因子-β（TGFβ）
糖尿病患者TGFβ升高，与其受体结合激活pSMAD2/3信号通路，诱导肾脏纤维化。此外，细胞自身分化抗原1（CDA1）升高也在肾脏纤维化过程中起到重要作用。基因敲除CDA1或CDA1结合蛋白（CDA1BP）可减少链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病小鼠肾脏中的胶原蛋白Ⅲ。免疫染色法发现，通过CHA-061抑制CDA1/CDA1BP之间的相互作用可以增加胶原蛋白Ⅲ。
CDA1/CDA1BP相互作用的抑制剂
后续效应
DCCT研究中，1,441例T1DM患者随机接受强化治疗或标准治疗6.5年，30年随访结果显示，强化治疗可使累积死亡率降低1/3。同样的，STENO-2研究21年随访结果也显示，短期强化治疗（7.8年）可降低T2DM患者的累积死亡率。因此，短期改善代谢具有长期的“后续效应”。
代谢和血流动力学相互作用，激活AGEs、ROS和AngII，可通过翻译后修饰或者通过直接信号，导致身体组分的变化，诱导表观遗传重编程，进而引发“后续效应”。
代谢和血流动力学引发后续效应的途径
最后，MarkE.Cooper教授强调，我们需要了解代谢的“因果效应”：高血糖漂移可能导致高血糖变异、餐后高血糖、未伴HbA1c升高的并发症或者在糖尿病前期就出现血管并发症。目前在糖尿病及其并发症防治方面的努力可能为患者带来长期获益，因此，积极控制早期高血糖尤为重要。
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