SGLT-2 抑制剂对肾脏的保护作用及安全性评价

2017-11-09 来源：内分泌时间标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：通过抑制SGLT-2的葡萄糖转运，对肾糖重吸收过程进行「系统重置」，是一种新的糖尿病治疗策略。

　　增加肾糖排泄－血糖达标的新途径

　　人类的长期进化结果使得肾脏可以重吸收几乎所有经肾小球滤过的葡萄糖，以保证有足够的能量供应。这一机制主要是通过分布于肾小管的钠-葡萄糖共转运体2（Sodium-GlucoseTransporter2,SGLT-2）实现的。而在2型糖尿病患者中这一代偿机制出现了异常，SGLT-2的表达及活性上调，肾糖阈上调，肾糖重吸收增加，使糖尿病进一步加重。

　　通过抑制SGLT-2的葡萄糖转运，对肾糖重吸收过程进行「系统重置」，是一种新的糖尿病治疗策略。

　　不同于其它大多数降糖药物，SGLT-2抑制剂不依赖于β细胞功能，而是通过选择性抑制肾小管上皮细胞膜上的SGLT-2，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，从而降低血糖；同时，由于减少了钠的重吸收及伴随着钠丢失所产生的利尿样作用，SGLT-2抑制剂可能有助于控制患者血压[1]；另一方面，由于能量排除增加，患者体重也能获得有效控制[2]。

　　SGLT-2抑制剂的肾脏安全性评价

　　由于SGLT-2抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此关于其肾脏安全性的问题一直备受关注。

　　达格列净是目前肾脏安全性评价最为全面的强效SGLT-2抑制剂。根据6个为期不超过102周的研究数据所得出的分析结果显示，对于肾功能正常或轻度异常的患者，肾小球滤过率（eGFR）仅在达格列净治疗初期略有下降，24周后可恢复并趋于稳定，可见治疗剂量的达格列净并不导致肾功能损害3]。一项主要由中国患者参与的随机、双盲研究显示，达格列净的两个剂量组（5mg/d；10mg/d）治疗24周与安慰剂组相比，尿素氮和肌酐水平并无统计学差异[4]。

　　事实上，SGLT-2抑制剂即使对中度肾功能不全的患者，其血肌酐水平也仅在治疗第1周轻度升高，随后持续观察至104周，肌酐水平则一直保持稳定[5]。因此，对于肾功能正常及轻-中度肾功能损害的2型糖尿病患者，SGLT-2抑制剂显示出了良好的肾脏安全性。

　　SGLT-2抑制剂的潜在肾脏保护作用

　　SGLT-2抑制剂不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻-中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。SGLT-2抑制剂可能是通过影响管球反馈，阻止了糖尿病肾病起始阶段的进展[6]。

　　管球反馈(TuberglomerularFeedback；TGF)，是肾血流量自身调节的一种机制。当肾血流量和肾小球滤过率增加时，到达远曲小管致密斑的小管液流量增加，Na+、K+、Cl-的转运率也就增加，致密斑将信息反馈至肾小球，使入球小动脉、出球小动脉收缩，肾血流量和肾小球滤过率将恢复正常。反之，当肾血流量和肾小球滤过率减少时，流经致密斑的小管液流量减少，致密斑又将信息反馈至肾小球，使肾血流量和肾小球滤过率增加至正常水平。

　　糖尿病患者近端小管葡萄糖和钠重吸收的增加使流经肾小球旁器的钠离子减少，管球反馈反射被激活，机体代偿性的恢复流经肾小球旁器的钠离子含量，导致肾血流量增加，肾小管内压力上升，是糖尿病肾病可能的发生机制之一。SGLT-2抑制剂则可能是通过使近段小管Na+和葡萄糖重吸收减少，继而使转运到致密斑的Na+和葡萄糖增多，通过管球反馈使入球小动脉收缩，减少肾血流，降低肾小球滤过压，避免了肾脏的进行性损害。

　　近期的一项临床研究观察了SGLT-2抑制剂对已接受血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）治疗的中度肾功能不全2型糖尿病患者的尿白蛋白与肌酐比值（UrineAlbumin/CreatinineRatio；UACR）的影响，发现接受达格列净10mg治疗50周的患者，UACR平均较基线下降了42%[7]。

　　达格列净的一项Ⅲ期临床研究纳入了慢性肾病3期的糖尿病患者(eGFR30-59mL/min/1.73m2；UACR≥30mg/g)，随机接受达格列净5mg/d、10mg/d或安慰剂治疗104周。研究结果显示，两个治疗组（5mg/d；10mg/d）的UACR分别平均下降了26.4%和43.9%，而安慰剂组则上升了31.0%，数据显示达格列净同时改善了患者蛋白尿的转归[8]。

　　此外，有研究者在1型和2型糖尿病动物模型试验中观察到，SGLT-2抑制剂能有效降低肾小球高滤过、减少蛋白尿和肾脏炎症因子[9-11]。以上发现提示SGLT-2抑制剂对肾脏的潜在保护作用可能是通过多种途径和机制共同作用的结果，对SGLT-2抑制剂的肾脏保护机制的研究还在不断深入当中