[PUDF访谈]SGLT-2抑制剂的作用机制与安全性

　　《国际糖尿病》：请您谈一下肾脏在人体葡萄糖稳态的维持中发挥了怎样的作用？糖尿病患者的肾脏中又会出现怎样的异常现象？

　　Pollock教授：我想很多人可能都会忘记或忽略肾脏在葡萄糖稳态维持中的重要作用。人体的内源性葡萄糖75%来源于肝脏，25%来源于肾脏。肝脏主要通过糖原分解及采用丙氨酸、谷氨酸、乳酸等其他成分合成新的葡萄糖的糖异生过程来产生内源性葡萄糖。就糖异生而言，肝脏与肾脏产生的新葡萄糖的量是完全相同的。有趣的是，在餐后状态下，肝糖的生成可显著减少60%以上，而肾脏糖异生增多，从而预防因餐后胰岛素增加所致的低血糖的发生。因此，肾脏在葡萄糖的产生过程中发挥了重要的作用。

　　此外，肾脏还具有回吸收葡萄糖的重要作用。肾脏可过滤血浆中的葡萄糖，并通过肾小球将其输送至近端小管。其中90%被滤过的葡萄糖可通过钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）经过近端小管的早期阶段即被重吸收；另有10%未被重吸收的葡萄糖则通过钠葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）被重吸收。因此，正常情况下，尿液中是没有葡萄糖的。肾脏能够重吸收葡萄糖的最大能力称为肾糖阈。正常情况下，即使血浆葡萄糖的浓度高达10~11mmol/L时肾脏可以重吸收所有的葡萄糖，而一旦超过这一水平，则肾脏就无法全部重吸收葡萄糖，尿液中就会出现葡萄糖。这就是在糖尿病未能被控制时出现糖尿的原因。

　　但是，在正常人群中，血浆葡萄糖为5mmol/L时肾脏能全部重吸收葡萄糖，在血浆葡萄糖增高至10mmol/L时肾脏仍能全部重吸收这些葡萄糖。而在糖尿病患者中，一方面，肾脏一开始的时候可吸收比正常相比高达两倍的葡萄糖，因此会出现高血糖；另一方面，肾脏重吸收葡萄糖的能力实际上也有所增强，可重吸收高达12或13mmol/L的葡萄糖。因此，肾脏在葡萄糖的稳态调节过程中发挥了重要作用。

　　《国际糖尿病》：您能否介绍一下新型降糖药SGLT2抑制剂控制血糖的独特机制？

　　Pollock教授：SGLT2蛋白或转运体仅在肾脏中表达，在机体的其他部位并不表达。抑制SGLT2仅会抑制肾脏中钠及葡萄糖的转运。从我前面所说的肾脏重吸收流经肾脏的所有葡萄糖的方式来看，如果能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，则可使葡萄糖经尿液排出从而降低血糖水平。例如，如果血浆葡萄糖为10或11mmol/L时肾脏已达到其转运葡萄糖的最大能力，此时抑制SGLT2可将肾脏转运葡萄糖的最大能力降至5mmol/L，这样一来，如果血糖水平超过5mmol/L，葡萄糖就会经尿液排除体外。这时，机体可重吸收葡萄糖的能力为5mmol/L，因此不会出现低血糖，这是一种降低血糖又不引发低血糖的非常重要的机制。这种机制在降糖的同时，也降低了钠离子的浓度，因此还有助于降低血压，因为我们都知道糖尿病患者的高血压是钠盐依赖性的。SGLT2抑制剂能促进钠离子的减少，故能降低血压。

　　此外，该药还能通过减少葡萄糖减少热量来减轻体重。因此，总的来说，该药能够优化血糖控制，改善血压，减轻体重，且对肾脏无损伤。在SGLT2存在自然突变而发生糖尿病的患者中，并未见有任何肾损害的表现。虽然应用该药后可能会发生生殖器感染，但其通常较轻，比较容易控制和处理。但是对于存在膀胱排空困难、自主神经病变或复发性感染的患者，则该药不能作为首选一线用药。

　　《国际糖尿病》：能否请您谈一下糖尿病患者应用SGLT2的肾脏安全性？

　　Pollock教授：非常有趣的是，糖尿病患者通常可将更多的钠离子重吸收至循环中，从而导致高血压。同时，由于机体重吸收了更多的钠离子，作为一种负反馈，肾脏可通过球管反馈（TGF）提高滤过率。SGLT2抑制剂促进钠离子向远曲小管的输送，使肾小球滤过率降低并恢复正常，从而停止肾脏中的高滤过现象。而高滤过对糖尿病患者具有损伤作用，因此，该类药物实际上能够恢复肾脏的正常滤过功能，因此长期应用对肾脏的损害较少。如果有过多的葡萄糖进入肾小管，会对肾小管造成损伤作用。但是，该类药物可抑制葡萄糖进入肾小管细胞，可使细胞免受高血糖的影响，因此具有降低糖毒性的潜在益处。

　　《国际糖尿病》：有些研究表明，鉴于SGLT2抑制剂具有独特的作用机制，其可能对肾脏具有一定的保护效应。您对此有何看法？其可能的机制有哪些？

　　Pollock教授：我刚才已经谈了一些。其主要的机制是糖尿病时存在球管反馈可导致高滤过现象。如果能够将钠离子重新输送至远端肾单位，则能恢复球管反馈，降低高滤过，减少对肾小球的损伤。高糖会损伤细胞、引发糖尿病肾病，而SGLT2抑制剂能降低葡萄糖，减少糖毒性。