他汀类药物深陷绝境?

　　低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高是心血管疾病（CVD）独立危险因素，当前的临床指南推荐激进的降LDL胆固醇疗法作为治疗首选。2型糖尿病（T2D）也是CVD主要的独立危险因素。多项临床研究显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（一般为他汀类药物）有益于降低非糖尿病和T2D患者心血管发病率和死亡率。

　　虽然他汀类药物治疗确实能够降低心血管事件发生风险，但是，越来越多的证据表明他汀类药物也会增加T2D风险。最近，对临床试验和基于人群队列研究的分析表明，他汀类药物治疗的心血管治疗益处远大于T2D发生风险。然而，研究同时也发现，一些高危患者（如空腹血糖升高患者）或特定人群中（如绝经后妇女）中，T2D发病率升高，呼吁在使用他汀类药物时多加注意，特别是考虑作为非处方药使用时。

　　鉴于荟萃分析和前瞻性研究一致认为他汀类药物治疗可导致T2D发病风险升高，因此鉴别这一不良反应潜在的原因是关键的。已有研究表明他汀类药物通过损伤β细胞胰岛素分泌功能，促进胰岛素抵抗，从而增加T2D风险，但是确切的分子机制仍未知。

　　多项研究表明先天性免疫系统直接参与肥胖的发生和T2D发病。近年来人们逐渐认为，先天性免疫系统的模式识别受体，如Toll样受体和Nod样受体（NLRs），是链接免疫功能和代谢的纽带。含pyrin结构域3（NLRP3）蛋白是NLR家族最具特色的炎症小体。

　　研究表明它由一个NLR、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC，含caspase募集域衔接蛋白）和caspase-1组成。在多种刺激引起的白介素1β释放中，NLRP3炎症小体起着重要作用，因此它被认为是潜在的T2D治疗靶点。

　　实际上，已有研究表明代谢综合症患者脂肪组织巨噬细胞NLRP3炎症小体激活增加。最近的数据表明，药物治疗前T2D患者NLRP3炎症小体蛋白和ASC水平升高，caspase-1活性增加，这一研究发现也支持NLRP3炎症小体的临床相关性。

　　在本期的Diabetes杂志中，Henriksbo等提供证据表明多个他汀类药物通过激活NLRP3炎症小体，增加巨噬细胞分泌IL-1β。据了解，激活NLRP3炎症小体需要启动因子的参与。在当前的报道中，在没有启动因子存在的情况下（此处为细菌内毒素脂多糖LPS），试验的他汀类药物都不能刺激IL-1β分泌。

　　重要的是，研究发现长期采用氟伐他汀治疗肥胖小鼠能够促进脂肪组织胰岛素抵抗。在LPS存在时，氟伐他汀增加野生型小鼠脂肪组织移植块caspase-1活性和IL-1β生成，而在NLRP3-/-脂肪移植块中没有观察到这种现象。

　　格列苯脲是一种已知的炎症小体抑制剂和降糖药物，它能够预防他汀类药物诱导的caspase-1活性和脂肪组织胰岛素抵抗。考虑到脂肪组织是一种混合型的细胞，而且人们认为NLRP3炎症小体主要在脂肪的非脂肪细胞中表达，因此在3T3-L1脂细胞中对他汀类药物诱导的胰岛素抵抗需要IL-1β和/或caspase-1参与进行深入研究。

　　这些研究显示，氟伐他汀联合LPS治疗诱导caspase-1激活，损伤胰岛素信号通路，但是不伴有IL-1β分泌增加。这表明脂肪细胞不可能是肥胖小鼠脂肪组织中生成IL-1β的细胞。

　　尽管这些数据进一步暗示，即使没有IL-1β的参与，caspase-1激活也足以损伤脂肪细胞胰岛素信号通路，但是在该克隆的脂细胞模型中，没有对格列苯脲抑制炎症小体激活是否能够预防他汀类药物诱导的胰岛素抵抗进行研究。而且，鉴于IL-1β不是这些细胞中胰岛素抵抗的介质，因此他汀类药物激活NLRP3炎症小体导致脂肪细胞胰岛素抵抗的分子机制仍不清楚。

　　Henriksbo等的研究清楚表明，在鼠类脂肪组织移植块中，氟伐他汀通过激活NLRP3炎症小体，从而导致胰岛素抵抗。但是，他汀疗法是否能够激活体内NLRP3炎症小体以及它是否能够促进人脂质组织胰岛素抵抗仍有待研究。

　　未来的研究也应当试验是否他汀类药物诱导其它代谢组织如肝脏和骨骼肌以及胰岛（在其中NLRP3炎症小体激活与IL-1β生成增加和T2D发病有关）炎症小体激活和胰岛素抵抗。未来的研究也应当鉴定肥胖症中激活NLRP3炎症小体的危险信号。

　　鉴于越来越多的证据表明肠道菌群失调导致肥胖症代谢性内毒素血症，因此很容易得出结论：LPS是关键的启动因子（图1）。但是，研究发现，在脂肪移植块中，氟伐他汀介导的胰岛素信号通路损伤中并不需要LPS的参与，提示其它脂肪特异性内源性信号在启动肥胖症NLRP3炎症小体激活可能也起着关键作用。

　　事实上，人们已知肥胖患者前炎症脂肪组织中多个分子触发器水平升高，如饱和脂肪酸、神经酰胺类，以及缺氧和坏死的脂肪细胞产物，这或许都能激活NLRP3炎症小体。

　　同时，必须说明的是，NLRP3炎症小体激活可能具有组织特异性，在很大程度上受他汀类药物类型的影响。最新研究报道，阿托伐他汀（而不是罗舒伐他汀）下调日本冠状动脉疾病患者NLRP3炎症小体。尽管这一结论是根据测定NLRP3、IL-1β和IL-18水平得出，而不是通过测定caspase-1活性来证明，但是这些数据表明并不是所有的他汀类药物都能增加NLRP3炎症小体，至少在特定人群中。

　　实际上，这些冠状动脉疾病患者不肥胖，这可能是研究他汀类药物诱导炎症小体激活的关键因素。应当在不同的队列中进行更多的研究，测定他汀疗法对NLRP3炎症小体激活的影响，特别是在胰岛素抵抗肥胖患者中，这些患者T2D风险极高。

　　总之，Henriksbo等的工作更加有力地证明这种观点：我们需要更好理解他汀疗法与胰岛素抵抗之间的关系，以及它增高他汀治疗患者T2D风险的可能性。虽然激活NLRP3炎症小体可能是他汀类药物不良反应潜在的重要机制，但是，目前的关键是鉴别脂肪组织和其它关键的代谢组织和血管组织中这一炎症通路的驱动分子。

　　进一步阐明这一作用机制，通过避免对NRLRP3炎症小体的不良影响，同时保留它们的降脂活性，将会影响下一代他汀类药物的开发。同样，这或许也将有助于设计新型的联合疗法—他汀类药物与其它药物（如格列苯脲）或营养疗法联合使用，从而限制炎症小体的激活。

　　在这一点上，有趣的是最近的一项研究揭示在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗肥胖小鼠中，omega-3脂肪酸是强效的NLRP3炎症小体抑制剂。鉴于服用他汀类药物的患者纵多，以及该类药物特有的治疗周期，任何可以限制他汀类药物对炎症机制不良影响的治疗方法都具有重要的临床意义。