神经母细胞瘤的基因特征和预后相关因素

2018-08-02 来源：神经母细胞瘤手册标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：对于MYCN不扩增的四期患者来说，确诊年龄是预后的重要相关因素。根据Schmidt在2005年的研究，确诊年龄为12–18个月的患者的无病生存状况，同确诊年龄在12个月以下的患者类似。

一个不治而愈的4S期病例

Matthay教授提到了一个特殊的神经母细胞瘤病例。这是一个她刚到UCSF时遇到的4S期患者，发病时只有3个月大。确诊以后，这个男孩的父母放弃了治疗。在以后的几个月里，孩子身上出现了很多肿块，病理检查显示，这些组织中有很多肿瘤细胞。在这之后的几年里肿块慢慢变小，在8岁的时候，孩子身上还有少量肿块，但病理结果已经恢复正常。现在这个男孩已经23岁了，留起了胡子。

这是个非常特殊的例子。我们想藉此说明，人们对神经母细胞瘤的认识还极为有限。虽然极少数患者可以依靠自身免疫不治而愈，但另外一些患者即便经过积极的治疗，仍难以取得满意的效果。

神经母细胞瘤的分子遗传学特性

研究表明，神经母细胞瘤同基因异常有关。大约有20–30%的病例在染色体1p发生了片段缺失，有30–40%在染色体11p发生缺失，有25%在染色体14q发生缺失，还有少量病例在3p/4p/5p/9p/18q等处有缺失。另外，大约有25%的病例出现了MYCN基因扩增，有60%的病例在染色体17q出现片段增加。染色体无论是出现片段缺失还是增加，都是神经母细胞瘤的预后不利因素。近年来，人们在8–12%的病例中发现了ALK基因突变或扩增，在家族性神经母细胞瘤的病例中，ALK基因突变或扩增出现的比例高达80%。

MYCN基因扩增和预后

在基因异常的各种情况中，MYCN基因扩增是一个关键的预后因素。除了一期的病例以外，发现MYCN扩增的病例都要划到高危组（见《神经母细胞瘤的分期和风险分级》）。

对于确诊年龄在12个月以下的四期患者，如果未出现MYCN扩增，其无病生存率要显著高于出现MYCN扩增的患者。在报告中，Matthay教授引述了Schmidt在2000年发表的论文。这项研究对134名确诊年龄在12个月以下的神经母细胞瘤四期患者进行了随访，结果表明，在MYCN不扩增的病例中，三年的无病生存率为93%±4%，而MYCN扩增的病例，三年的无病生存率则显著降低。因此，MYCN基因扩增与否可以用来预测神经母细胞瘤四期患者的预后。

确诊年龄和预后

对于MYCN不扩增的四期患者来说，确诊年龄是预后的重要相关因素。根据Schmidt在2005年的研究，确诊年龄为12–18个月的患者的无病生存状况，同确诊年龄在12个月以下的患者类似。他们在确诊后11年的无病生存率均在90%左右。而确诊年龄在18个月以上的患者，无病生存率会显著降低：确诊年龄在18–24个月的患者，其两年后的无病生存率大约是40%，确诊年龄大于2岁的患者，其四年后的无病生存率大约是25–30%。这项研究的参与人数较少，仅有几十名患者，但有另有其他文献支持这一结论，即确诊年龄大于18个月是预后的不利因素。

MYCN基因扩增与确诊年龄

在不同年龄的患者群体中，MYCN扩增的分布也不一样。根据Thompson在2015年发表的有关7102个神经母细胞瘤患者的统计结果，确诊年龄为15–42个月的患者出现MYCN扩增的比例更大，有18–38%的患者出现了扩增。

原发部位和预后

2014年发表的有关8369个神经母细胞瘤病例的统计结果表明，在所有病例中，有47%起源于肾上腺。在排除年龄、分期、病理分级的影响以后，科研人员发现神经母细胞瘤的原发部位同预后显著相关。这些病例中，原发于肾上腺的生存率较低，5–10年的总体生存率在60%左右。相对于其他病例，原发于肾上腺的病例出现MYCN扩增的比例更大，复发率也略高。原发于盆腔、胸部和颈部的预后最好，5–10年的总体生存率在90%左右。原发于胸部的病例复发的可能性也稍低。原发于腹部其他部位和腹膜后的病例，其5–10年生存率为70%左右。

对于神经母细胞瘤常见原发部位和体征的介绍，请参见《如何尽早发现神经母细胞瘤：症状和体征》。

染色体畸变和预后

除了MYCN等单个遗传标记，人们还研究了其他染色体畸变对于预后的影响，包括二倍体、11q缺失和17q扩增等。在2012年发表的一篇论文中，科研人员跟踪随访了505个MYCN不扩增的病例。在这些患者中，397名出现了染色体片段畸变，其余108名没有发现畸变。出现染色体畸变的患者，其总体生存率和无病生存率都低于没有出现畸变的患者。对于确诊年龄大于18个月的四期患者，发生染色体畸变的比例要大于其他患者。在确诊年龄大于18个月的非四期病例中，发生染色体畸变的患者的无病生存率也显著低于未发生畸变的患者。

神经母细胞瘤和基因突变

基因突变在成人癌症患者中较为常见，但在神经母细胞瘤患者中却相对少见。Pugh在2012年发表的240个高危神经母细胞瘤患者的基因测序结果表明，基因突变较为少见。出现突变频率较高的有ALK基因（在9.2%的病例中出现）、PTPN11基因（2.9%）、ATRX基因（2.5%，另外有7.1%显示局部缺失）、MYCN（1.7%）和NRAS（0.83%）。基因突变在年龄较大的患者中更为常见。