抗肿瘤细胞免疫疗法治疗大揭秘 肿瘤免疫治疗的作用机制

　　肿瘤细胞免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高了肿瘤细胞的免疫原性和对于效应细胞杀伤的敏感性激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答、并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内和协同机体免疫系统杀伤肿瘤和抑制肿瘤生长。那么你知道肿瘤细胞免疫治疗哪些知识呢！

　　肿瘤细胞免疫治疗的历史

　　虽然肿瘤细胞免疫治疗是目前肿瘤领域的研发热点，但肿瘤细胞免疫治疗并不是新鲜话题。几乎早在100多年前免疫学创建之初、科学家就提出了利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想和并进行了各种的尝试。1950s年代Burnet和Thomas提出了“免疫监视”理论认为机体之中经常会出现的突变的肿瘤细胞可以被免疫系统所识别而被清除、为肿瘤细胞免疫治疗奠定了理论基础。随后各种肿瘤免疫疗法包括细胞因子疗法，过继免疫疗法（如淋巴因子激活的杀伤细胞）相继临床应用。2003年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究发现，肿瘤浸润T细胞数量和宫颈癌患者的总生存期及无进展生存期相关，证实了肿瘤特异性T细胞的存在、表明免疫系统是可以识别肿瘤并试图控制其生长的。在2010年美国FDA批准了人类历史上第一支用于在前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（商品名为PROVENGE）。然而直到2011年，第一支用在免疫检查点抑制的单抗（anti-CTLA-4单抗、Ipilimumab）被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤细胞免疫治疗进入了新时代。最近已有多个肿瘤细胞免疫治疗药物被美国FDA批准应用于临床，包括Ipilimumab（商品名：YERVOY）、Pembrolizumab（anti-PD-1单抗和商品名是KEYTRUDA）、Nivolumab（anti-PD-1单抗、OPDIVO）获批用于晚期黑色素瘤。在2015年3月4日、Nivolumab被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的二线治疗。

　　肿瘤疫苗：

　　肿瘤疫苗是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应、从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。肿瘤疫苗主要包括：肿瘤抗原肽段疫苗，人工合成肿瘤抗原肽段，单独或者与佐剂一起输注入患者体内和通过这些肿瘤抗原肽段来激发我们机体特异性抗肿瘤免疫的反应；树突状细胞疫苗、初始T细胞不能直接识别肿瘤抗原、必须由抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞释放的肿瘤抗原、并在细胞内加工处理成肽段、再与MHC分子结合形成“抗原肽-MHC复合物”呈递到细胞表面、才能被初始T细胞识别。通常主要的抗原呈递细胞就是树突状细胞。树突状细胞疫苗、就是将患者体内树突状细胞的前体细胞分离出来，在体外培养并使之负载肿瘤抗原肽段，然后回输到患者体内、继而通过树突状细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应。在2010年美国FDA批准的人类历史上第一支用于在前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（商品名是PROVENGE），就是树突状细胞疫苗；溶瘤病毒疫苗、将基因工程改造的溶瘤病毒注射入肿瘤内，溶瘤病毒感染肿瘤细胞，病毒不断复制导致肿瘤细胞溶解，同时释放增强免疫反应的细胞因子，从而“一箭双雕”、杀伤肿瘤。

　　CAR-T细胞疗法：免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是有些肿瘤，尤其是非实体瘤、免疫原性较弱，或者是很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体、这种受体被称为嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）、同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可以让T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原）、表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原、进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内和注入之后的T细胞也会在患者体内增殖和并杀死具有着相应特异性抗原的肿瘤细胞。

　　到目前为止这种方法仅是限于小规模临床试验和这些经过了设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已经产生了一些显著的疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞和但是CAR-T细胞疗法还有着许多方面有待于我们的研究，如独特的副作用、细胞因子释放综合症等。

　　单克隆抗体类免疫检查点的抑制

　　1、Anti-CTLA-4单抗

　　细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4）又名CD152、是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白和表达于活化的CD4和CD8T细胞。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员和具有着高度同源性二者与相同的配体B7-2（CD86）和B7-1（CD80）结合。与CD28功能相反、CTLA-4与其配体B7分子结合后后产生抑制性信号、抑制T细胞激活和是免疫系统一个至关重要的“刹车”。CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化和大量增殖和从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。

　　目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤和肾癌和前列腺癌和肺癌等的临床研究已经广发开展。1/2期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2gp100疫苗或化疗均显示安全有效。

　　Ipilimumab是全人源化单抗，已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。在肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也迅速开展。Tremelimumab也是一种人源化CTLA-4单抗是一种IgG2抗体和目前在多种肿瘤中的临床试验正在进行中。

　　2、Anti-PD-1/PD-L1单抗

　　程序性死亡受体1（programmeddeath1,PD-1）为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1（programmeddeathligand1,PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达、而且调节肿瘤浸润CD8T细胞的功能。因此以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

　　近年来已有多种Anti-PD-1/PD-L1抗体在肿瘤细胞免疫治疗的临床研究迅速开展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、最近Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。另外MPDL3280A（anti-PD-L1单抗），Avelumab（anti-PD-L1单抗）等也已进入多个晚期临床研究中，覆盖非小细胞癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

　　肿瘤免疫治疗的作用机制

　　近20年来，以肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法（ACT）和免疫检验点单抗疗法为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，其作为一种全新的肿瘤治疗方法在临床上凸显出广阔的应用前景。

　　肿瘤疫苗也称为肿瘤主动免疫疗法，其来源于自体或异体肿瘤细胞或其有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）。通过激发机体的特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、病毒疫苗和基因疫苗。

　　2010年Dendreon公司上市了全球首个肿瘤治疗性疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌，是载有重组前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞疫苗。2014年1月，Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得欧盟的上市许可申请。

　　过继细胞免疫疗法（ACT）是把致敏淋巴细胞（具有特异免疫力）或致敏淋巴细胞的产物（如转移因子和免疫核糖核酸等）输给肿瘤病人使其获得抗肿瘤免疫力，以达到治疗肿瘤的目的。目前过继细胞免疫疗法主要包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法、T细胞受体（TCR）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，其中CAR和TCR是全球研究的主要重点。

　　嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法的主要原理是提取肿瘤患者T细胞，通过基因工程嵌入特定的抗原受体，在受体另一端嵌合激活T细胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强，使其能识别并攻击病人体内带有该特定抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗目的。相关临床试验表明，CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上具有较好的治疗效果。

　　与CAR疗法原理相似，TCR疗法通过基因修饰后，使其表达能识别肿瘤细胞抗原-MHC复合物的T细胞受体以及一些免疫因子，从而激活引导T细胞寻找杀死肿瘤细胞。其优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤。但是TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强。

　　CAR和TCR共同缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，不过通过后续的改进，如寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原，加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的TCR以减少对正常细胞损害，加入免疫检验点单抗或TCR联用。

　　肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免疫应答，多联合化疗使用，并限于在转移性黑色素瘤上有效。

　　免疫检验点单抗疗法是将正向共刺激因子的激动剂或负向共刺激因子的抑制剂与免疫功能被抑制的T细胞结合来激活该免疫细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激——CD27、CD28、CD137、OX通，以及调节T细胞不被过度刺激的负向共刺激CTLA4、PD1和PDL1通路。

　　其中T细胞负向共刺激分子的抑制性通路会被肿瘤利用来对抗免疫系统，使得其逃脱机体免疫系统的监控和攻击。而免疫检验点单抗就是通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂来激活T细胞的免疫功能，从而达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。

　　免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，也会有T细胞的过度激活和扩增有关不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。

　　目前已有Bristol-MyersSquibb（百时美施贵宝）公司在2011年上市的针对负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体，用于治疗转移性黑色素瘤，其期临床试验显示25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过两年。

　　目前正在研究的正向共刺激因子的激动剂有CD27激动剂CDX1127。相比而言在研的负向共刺激因子的抑制剂比较多，并主要集中在PD1、PDL1单抗。相关临床试验显示，PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。

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