甲状腺与乳腺癌的微妙关系 老年甲状腺功能异常的临床特征与治疗策略

　　甲状腺与乳腺癌的微妙关系

　　甲状腺激素在人体中发挥着不可替代的重要作用，是机体正常生长发育所必需。甲状腺激素的缺乏在幼儿期可表现为呆小症，在成人期则可表现为神经系统兴奋性减低等一系列相关症状。但在甲状腺激素分泌过多，即甲状腺功能亢进时，则会有心动过速、消瘦、易激惹等高代谢及神经系统兴奋性增高的表现。

　　作为全球女性健康的第一大杀手，乳腺癌的发病率在近年来逐渐上升。据估计，全球女性乳腺癌患者将在2020年达到1700万[1]！同为具有分泌功能的腺体，甲状腺和乳腺之间是否存在一定的关联呢？我们首先来看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一个病例：

　　患者为30岁孕妇，发现左乳多发肿块1个月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治疗，病情控制可，4月前因经济原因停用PTU，无卵巢癌或结肠癌家族史。查体发现左乳可及三处肿块，可移动，未见甲状腺肿、气管移位，未及明显甲状腺结节，颈部淋巴结未及明显肿大。

　　辅助检查发现TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X线提示左乳4处可疑肿块，B超提示肿块直径为0.5 - 2.0 cm，MRI 验证B超结果，右乳未见明显异常，腋下淋巴结未见肿大。对左乳肿块行细针穿刺，结果提示浸润性导管癌，遂行左侧乳腺根治性切除+前哨淋巴结清扫术，术后病理证实为浸润性导管癌，伴有2处卫星病灶，3个前哨淋巴结中2个出现微小转移，后患者使用TCH方案化疗[2]。

　　该患者发生乳腺癌时仅30岁，且无明确家族史。Siegler JE在分析该病例后提出，患者发生乳腺癌可能与Graves’病的甲状腺机能亢进状态相关，因为已有研究提示甲状腺激素和雌激素敏感组织间关系密切[3]，甲状腺机能亢进状态可能会增加原发性乳腺癌的发生率。作者同时总结了雌二醇（E2）和T3、T4在细胞内的信号通路，如下图所示。

　　从图中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用机制有很多相似之处。我们已知乳腺属于典型雌激素敏感组织，高雌激素刺激会增加乳腺癌患病风险。甲亢患者体内T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活与E2相同的通路，从而影响乳腺组织细胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病风险增加是有一定机制可循的。

　　回顾内分泌领域近些年的研究进展，不少学者对甲亢和乳腺癌之间的关系进行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]发现绝经后乳腺癌患者体内的甲状腺激素/E2比值与对照组相比显著提高，提示乳腺癌发病率增高可能与这两种激素的比值不平衡相关。

　　2013年，Glushakov RI[5]的动物实验发现，甲亢、甲减和对照组小鼠的乳腺癌发病率分别为86.67%、30%、62.5%。总结分析得出：与对照组相比，甲亢组小鼠的乳腺癌发生率和进展性增高，甲减组则降低。

　　同年，Chen YK[6]以台湾甲亢患者为研究对象，随访统计其肿瘤发生率。结果显示：与健康人群相比，甲亢患者肿瘤发生率显著增高，尤其是甲状腺癌和乳腺癌，分别在诊断6年内和3年内达到发病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]则从另一个角度着手，分析无甲状腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲状腺激素水平，结果发现乳腺癌患者的T3、T4水平较正常人群显著增高，揭示甲状腺功能亢进状态与乳腺癌细胞增殖存在重要关联。同年，De Sibio MT[1]也发现T3可能增强乳腺肿瘤细胞增殖，扩大E2对细胞增殖的影响。

　　今年，S?gaard M[8]统计了丹麦甲亢（61873例，中位随访时间为4.9年）、甲减（80343例，中位随访时间为7.4年）女性患者的乳腺癌发病率，并与人群总体发病率相比较。结果发现：甲亢患者乳腺癌发病率高于人群总体发病率，而甲减患者乳腺癌发病率低于总体人群，提示甲状腺功能与乳腺癌发病风险相关。

　　我们常说甲乳一家亲，近些年层出不穷的研究表明甲状腺与乳腺之间确实存在一些微妙的联系，其中的奥秘也渐渐从未知到如今探索出可能的机制。这些发现有助于提高临医生对疾病的预防和控制能力，在诊治过程中不仅要缓解患者正在经历的病痛，也要帮助患者预防未来可能出现的不良情况。

　　老年甲状腺功能异常的临床特征与治疗策略

　　甲状腺是人体重要的内分泌器官，甲状腺功能异常一般提示机体存在甲状腺基础疾病。与年轻人相比，老年甲状腺功能异常对生活质量的影响更大。老年甲状腺功能异常往往比较隐匿，症状不典型，常不能得到及时正确的处理，容易造成漏诊和误诊，关爱老年人，更应关注老年人甲状腺的健康。

　　概述

　　老年甲状腺功能异常病因与内分泌调节功能减退、药物服用史等相关，发病率受年龄、地区、种族、饮食习惯（碘摄入量）等因素影响，临床表现隐匿，误漏诊情况多，且知晓率低，对机体造成潜在危害。老年甲状腺功能异常包括甲状腺功能亢进症（甲亢）、甲状腺功能减退症（甲减）、亚临床甲状腺功能亢进症（亚临床甲亢）、亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）。

　　Cappol[1]等进行的一项社区调查结果显示，在大于65岁的老年人中，0.1%患甲亢、1.5%患亚临床甲亢、15%患亚临床甲减、1.6%患临床甲减，因此，老年甲状腺功能异常并不少见，但我国目前尚无大规模的老年人甲状腺功能异常普查数据[2]。

　　老年甲状腺功能异常与认知功能损害

　　甲状腺激素的重要作用是维持成人脑功能和调节代谢，正常的甲状腺功能是确保老年人维持最佳认知功能的重要条件。甲状腺功能异常在老年人中较常见，老年人认知功能（包括记忆、注意、视空间功能、语言流畅性、情感等）的减退很大程度上是由甲状腺功能异常引起的[3]。甲状腺异常分泌影响认知功能的机制可能与学习、记忆密切相关的信号转导分子受损、神经再生能力下降及胆碱神经系统紊乱等因素有关。

　　有研究显示[4]，甲亢患者常伴有抑郁、焦虑障碍、记忆力减退，严重影响生活质量。Bensenor[5]等研究中提到甲亢对人脑的作用机制可能是随着年龄的增长，过量的甲状腺激素会产生氧化应激，破坏神经元。修雁等[6]对甲亢患者行SPECT脑血流灌注显像，结果显示其大脑边缘系统、额叶血流灌注减低，进而影响甲状腺激素、自身免疫抗体水平及病程。甲减使大脑代谢降低，影响神经递质的传递、记忆以及更高级的脑功能，导致认知、记忆力下降。对甲减患者行PET显示其双侧杏仁核、海马及前扣带回和右扣带回区域活动减低[7]。侯正华等[8]研究认为认知功能受损程度与甲减的严重程度和病程长短成正比。

　　老年甲状腺功能异常与心血管疾病

　　甲状腺激素既可直接影响心脏的结构和功能，也可通过改变血流动力学、交感神经系统等间接影响心血管系统。我国已快速进入老龄化社会，心血管疾病作为三大杀手之一，在老年人中的影响不容忽视[9]。甲状腺功能异常与心血管疾病密切相关，甲亢可导致无心脏结构异常的患者出现劳力性呼吸困难和充血性心力衰竭[10]，甲亢治疗后可恢复正常[11]；甲减患者易发生动脉硬化和冠心病，老年甲减患者尤甚。但甲状腺激素的缺乏对老年人有保护作用，即降低代谢率及肾上腺素能的兴奋性，较少发生心绞痛、心肌梗死和心力衰竭[12]。

　　Kreuzberg U等[13]研究指出亚临床甲状腺功能亢进（亚临床甲亢）可引起房颤的发生率增加；亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减）可能是心力衰竭、缺血性心脏病、全因死亡的一个潜在危险因素。异常甲状腺功能经纠正后，与甲亢和甲减相关的心血管疾病可得到缓解。

　　老年甲状腺功能异常的干预与转归

　　目前，国内外治疗甲亢的方法主要有抗甲状腺药物、手术和放射性碘（131I）治疗。老年人应用抗甲状腺药物治疗甲亢，发生药物不良反应的风险增高[14]，且甲亢复发率在50%左右，而131I治疗甲亢的复发率仅为1%～4%。考虑到老年甲亢患者合并症较多，131I治疗疗效确切而且可避免手术风险，因此老年甲亢患者优先选择131I治疗[1]。

　　需告知患者，在131I治疗后一旦出现高热、大汗、心动过速（>140次/min）、烦躁和焦虑、严重呕吐或腹泻时，应立即到医院就诊。美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)的最新指南推荐[15]：对于严重甲亢患者，建议先应用抗甲状腺药物甲巯咪唑控制Graves病，待病情稳定后再根据临床情况进行131I治疗。甲亢经治疗后缓解，心悸、快速型心律失常等常可好转。特别注意的是，甲亢合并房颤患者应用华法林需减少剂量。

　　亚临床甲亢进展至临床甲亢的发生率低，因此是否治疗尚有争议。ATA推荐以下情况应给予治疗：①年龄＞65岁， TSH＜0.1mIU/L；②年龄＜65岁合并心脏病或骨质疏松或甲亢症状，TSH＜0.1mIU/L。以下情况考虑治疗：①年龄＞65岁，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年龄＜65岁合并心脏病或甲亢症状，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；③年龄＜65岁合并处于绝经期，TSH≤0.5mIU/L；④年龄＜65岁且无症状，TSH＜0.1mIU/L。以下情况不治疗：①年龄＜65岁合并骨质疏松，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年龄＜65岁且无症状，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L。

　　TSH水平是判断甲状腺功能的一项敏感指标，与甲状腺激素水平呈负相关。随着年龄增长，尤其至老年，TSH水平逐渐上升。甲减患者采用甲状腺激素替代治疗时，老年甲减患者应避免使用干甲状腺片，应优先选择L-T4替代治疗甲减，老年甲减患者可能有潜在的心血管疾病，所以甲状腺激素替代治疗的剂量需从更小量开始，即每天12.5ug。

　　ATA最新指南建议老年重度亚临床甲减（TSH水平超过10mlU/L）患者给予治疗，而轻度亚临床甲减患者治疗需谨慎，每6～12个月监测TSH和FT4。然而新指南并未提及该类人群在临床甲减或亚临床甲减时的控制目标，2014年ATA《成人甲状腺功能减退治疗指南》中提出老年患者（＞70岁）的血清TSH目标值可放宽到4～6mIU/L，死亡率可能较低。

　　老年人甲状腺疾病的临床表现隐匿且复杂，易与衰老本身伴随的症状混淆，因此应对老年患者加强健康宣教，并进行甲状腺功能的筛查，以便早期诊断、及时处理，以保障老年患者的身体健康、提高老年人的生活质量。

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