早期妊娠甲亢与子痫 让甲亢患者对脑卒中说「不」

　　早期妊娠甲亢与子痫

　　妊娠意味着新生命的孕育，为一个家庭、一个家族带来了新的希望，在传统文化中以家为重的中国社会里，人们对妊娠的重视程度不言而喻。然而，与妊娠同期而至的，还有妊娠期高血压疾病，这位不速之客打破了本应喜悦祥和的氛围。

　　从妊娠期发现高血压，到子痫前期，再到子痫，整个过程呈进行性发展。在这个过程中，子痫前期犹如一个分水岭，标志着靶器官损害的开始。因此，如何诊断子痫前期，是攻克妊娠期高血压疾病的关键所在。

　　子痫前期诊断标准变化及机制

　　子痫前期影响着全球范围内2%~8%的孕妇[1]。其诊断由最初的三大主症“高血压、蛋白尿、水肿”到现在「妊娠20周后孕妇出现高血压病存在任何一种器官或系统累及，包括心、肺、肝、肾等重要器官，包括血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，包括胎盘-胎儿受到累及等」[2]。此番诊断标准的变化映射着临床对子痫前期早期诊断及早期干预的越发重视。

　　至于为何会出现子痫前期，目前学界莫衷一是，大家认为可能的因素有胎盘形成不良，滋养细胞浸润，子宫螺旋动脉重塑，以及随后而来的炎症、代谢及血栓性反应等[1]。

　　妊娠甲亢是子痫前期危险因素

　　女性妊娠后，可能随着妊娠的进程出现某些妊娠期特有的变化，比如由于受TSH和hCG的作用，甲状腺呈中度增大，甲状腺素的分泌增多[7]。甲状腺激素在胎盘形成及调节各种代谢、炎症过程中都有重要功能，对母婴健康十分关键。但在某些病理状态下，妊娠妇女可产生甲状腺功能亢进症，如TSH受体的刺激性抗体，毒性甲状腺腺瘤或甲状腺肿等。

　　甲状腺功能紊乱会对胎盘形成、炎症、代谢等方面造成影响。现已有证据提示妊娠期甲亢是子痫前期的一个危险因素，FT4升高的孕妇发生子痫前期风险比FT4水平正常孕妇高2.1倍[3]。但是因为生理因素也会导致妊娠甲状腺激素分泌增多，所以仅仅根据甲状腺激素的水平来预测子痫前期显然是不合适的。

　　那么，妊娠甲亢与子痫前期，这两者之间的开关，什么时候应该打开，什么时候又应该关上呢？

　　妊娠期甲状腺功能与hCG

　　追溯到上个世纪九十年代，Glinoer D[4]等研究者对妊娠妇女的甲状腺功能做了统计分析，发现妊娠妇女甲状腺功能显著增高，同时，他们发现hCG在妊娠早期能够显著促进甲状腺功能。hCG通过其TSH样作用，可以结合母体甲状腺细胞TSH受体，从而促进甲状腺功能，并可引起甲状腺肿大。

　　hCG是妊娠过程中重要的激素，除了第一时间告诉我们怀孕的诊断之外，它也是早期引起妊娠剧吐的主要原因。有研究统计，由hCG浓度升高引起的妊娠剧吐孕妇当中，有40%~60%出现了甲状腺功能亢进。这种妊娠剧吐对母婴具有积极意义，提示这种甲状腺功能亢进可能是生理性的，而不是病理性的。[5]

　　hCG作为妊娠甲亢与子痫前期之间的开关

　　既然hCG的生理作用可能会导致妊娠期甲亢，那么是否可以根据hCG来判断妊娠甲亢是否能作为子痫前期的危险因素呢？也就是说，hCG是否可以作为妊娠甲亢与子痫前期之间的开关来告诉我们，什么情况下，妊娠甲亢应该引起我们重视，需要采取子痫前期的预防性治疗？

　　2016年，来自荷兰的Tim I M Korevaar等人[1]统计了5146名孕妇（妊娠6~18周），其子痫前期发生率为2.6%。已知甲亢孕妇子痫前期发生率增加，为进一步探索，研究者将甲亢孕妇分为hCG升高组和低组。结果发现，甲亢合并hCG升高组与甲状腺功能正常组相比，其发生子痫前期风险无明显差异；而甲亢合并hCG较低组发生子痫前期的风险比甲状腺功能正常组升高3.4~11.1倍。在BMI较高的孕妇中，这种现象更明显。

　　基于统计结果，研究者指出，由hCG升高引起的妊娠甲亢是一种生理现象，可以不用治疗，而hCG不升高的妊娠甲亢则是子痫前期的危险因素，需要引起临床医生警惕。

　　关于hCG是否能直接作为子痫前期的预测指标，Tim I M Korevaar等人统计结果显示hCG与子痫前期发病率无显著关联，但也有研究者指出hCG可以通过免疫、炎症等途径与子痫前期相关[6]，如下图所示。其具体机制有待进一步研究。

　　这是临床上首次提出在早期妊娠的甲亢孕妇中检测hCG，以此判断孕妇甲亢是否是子痫前期的危险因素，以及是否需要预防性治疗。由此可以极好地帮助我们避免过度治疗，尤其是避免某些治疗药物的副作用，如致畸等。

　　随着医学发展以及国人健康意识提高，我们越来越关注疾病的早期诊断早期预防。但同时，我们需要意识到，早期诊断疾病由于指标有限，很有可能出现假阳性，导致过度治疗。在孕妇中，这种情形尤其需要谨慎对待，因为许多药物或治疗手段会对母婴健康产生影响。因此，我们需要更加准确、有效的诊断指标来指导我们临床治疗。这是我们每个医务工作者的共同期待，也是每个医学研究者的共同目标。

　　让甲亢患者对脑卒中说「不」

　　2014年，在“卒中新的危险因素：监测和干预”论坛上， 第三军医大学第一附属医院神经内科主任医师陈康宁表示，卒中的预防除了10个传统危险因素外，还需关注包括甲亢在内的10个可能的新危险因素。王拥军教授也同意并强调“许多新危险因素的证据链虽未补齐，但它们仍有极深的研究价值。”

　　近年来，国内外研究均证实了甲亢与脑卒中发病的相关性，然而临床上，由于机制与临床路径不明、医疗人员不重视、患者服药依从性差等原因，甲亢患者并发脑卒中的风险越来越高，如何预防值得关注。

　　甲亢与脑卒中发病的相关性

　　多年前，甲亢与脑卒中发病的相关性就已见诸于文献报道[1]，但最初人们关注的重心主要是甲亢导致的房颤与脑卒中的相关性。随后的一些文献报道表明，甲亢本身与脑血管病变也可能存在密切的关联。

　　Sheu等[2]曾对台湾地区年龄介于18-44岁的青年人群进行了长期随访，其结果表明，存在甲亢的青年人群在5年内发生缺血性脑卒中的风险为1%，与之对比的甲状腺功能正常人群的这一风险为0.7%，在校正年龄、性别、收入、高血压、冠心病、房颤等相关因素后，甲亢人群的缺血性脑卒中风险是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性脑卒中风险可能涉及了多个方面的机制：

　　首当其冲的机制是房颤，而房颤升高脑卒中风险早已经众所周知，已有研究表明甲亢患者的新发房颤与缺血性脑卒中风险的升高明确相关[3]。甲亢导致房颤的机制在于甲状腺激素可提高心率、缩短有效不应期、升高房内压并且增加房性异位激动[4]。

　　其次是甲亢可能导致机体凝血功能的改变。有研究表明，甲状腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纤维蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纤溶活性降低、血管内皮细胞活化等，由此导致血液高凝状态[5]。

　　另一个不容忽视的机制是自身免疫，临床大部分甲状腺功能亢进与Graves’病有关。有研究发现，颅内大动脉狭窄的患者中，存在甲状腺抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　规律服用抗甲状腺药物以规避脑卒中

　　鉴于甲亢会增加患者罹患脑卒中的风险，尽管甲亢与脑卒中发病之间的相关性仍未得出确切的结论，患者及医护人员仍需寻找有效措施，以规避脑卒中。

　　抗甲状腺药物具有抗免疫和抗甲状腺的作用，不仅能抑制TPO和脱碘酶活性而影响甲状腺激素的代谢，还可直接抑制甲状腺细胞活性、调节T 细胞功能、影响甲状腺抗原表达，使自身抗体产生减少[7]，常用药物包括甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡吗唑等。

　　有学者经研究发现，甲亢患者经甲巯咪唑治疗后血浆纤维蛋白原水平即恢复正常[8]；也有文献报道，规律抗甲状腺治疗使甲状腺激素恢复正常水平后，患者血循环中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映内皮功能障碍和促凝血的指标。

　　近期，台湾学者回顾性分析了2003-2006年间台湾健保局数据库内收录的甲亢患者数据，对比了抗甲状腺药物服药依从性与缺血性脑卒中发病率的相关性。其结果表明，相比于服药依从性良好的甲亢患者，服药依从性较差的患者发生缺血性脑卒中的风险显著升高，不论是45岁以下人群还是45岁以上人群；不过，这种差异在伴房颤的甲亢患者中并不显著，这部分患者还需要联合抗凝治疗[4]。

　　因此，对于未有脑部病变的甲亢患者而言，自甲亢确诊起，应敦促患者规律服用抗甲状腺药或接受其他治疗手段，有效控制甲亢病情并按时监测脑部病变，尽可能避免脑卒中的发生及其带来的不良结局。对于脑或心血管已有轻微病变者，抗甲状腺药物治疗同样有效，有学者在病例报道中指出，患者甲状腺激素水平恢复正常后，血管狭窄部位可能恢复正常，神经系统损害也可随之好转[10]。

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