分化型甲状腺癌诊疗的主要标志物 分化型甲状腺癌术后

　　分化型甲状腺癌诊疗的主要标志物

　　日前，“血清肿瘤标志物在甲状腺癌诊疗中的临床应用”专家研讨会在天津召开。天津市肿瘤医院副院长高明教授担任会议主席。复旦大学附属肿瘤医院吴毅教授、郭林教授、上海交通大学附属第六人民医院陆汉魁教授、中国人民解放军总医院吕朝晖教授、中国医科大学附属第一医院关海霞教授、昆明医科大学附属第一医院程若川教授、天津市肿瘤医院张鹏教授共同出席了研讨会。

　　随着分子生物学标志物的发展，越来越多的肿瘤标志物应用于临床。陆汉魁教授建议，对于分化型甲状腺癌（DTC）患者的术后随访，甲状腺球蛋白（Tg）是最关键的血清标志物。合理应用肿瘤标志物 Tg，提高诊断的敏感性和特异性，对于 DTC 患者术后随访和预后评估具有重要价值，有助于更好地实现 DTC 的管理。

　　Tg 是甲状腺滤泡细胞内的一组功能性糖蛋白复合物，其生理功能主要是甲状腺激素的碘化合成，其生理活性受促甲状腺激素（TSH）刺激，在生理条件下，血循环中可检测出少量部分。患者血清 Tg 升高的主要原因是甲状腺良性疾病和甲状腺恶性疾病，其中前者包括甲状腺滤泡破坏、机能亢进、药物及特殊食物的影响，后者主要指分化型甲状腺癌（DTC），主要包括 DTC 细胞增生、转移，以及经放射性碘 131I 等治疗后短期内被破坏凋亡。

　　但当正常甲状腺组织被全部清除后（清甲），DTC 细胞活动释放是 Tg 的唯一来源，此时若在血清中检测有 Tg，往往提示 DTC 病灶残留或复发。吴毅教授指出，Tg 是 DTC 患者清甲治疗后疗效判断和动态监测的主要判断指标，是对 DTC 进行病程监测、后续效果评估和预后诊断的重要判断依据。

　　根据目前国内外有关甲状腺癌的诊疗指南，DTC 患者在接受手术治疗以及放射性 131I（RAI，清甲）治疗和甲状腺激素替代抑制（也称 TSH 抑制）治疗后，诊断与随访主要依靠血清 Tg 检测和超声等其他影像学检查。DTC 患者应定期和长期接受血清 Tg 检测，方便及时发现病灶复发、转移或 / 和对相关后续治疗进行客观有效的评价及预后判断。高明教授指出，临床医生可通过 Tg 的持续动态监测，了解全甲状腺切除术后患者的疾病发展和肿瘤负荷情况。

　　研究已证实，DTC 患者经甲状腺手术并联合 RAI 治疗（清甲）后，在 TSH 刺激后（TSH>30 mIU/L）且无抗甲状腺球蛋白自身抗体（TgAb）干扰的前提下，血清 Tg 对判断 DTC 残留或复发的诊断敏感性与特异性最高。

　　陆汉魁教授指出，多数 DTC 患者的血清 Tg 水平与病灶的大小或转移广泛程度密切相关，并与患者的预后有关。低 Tg 患者的 DTC 病灶往往较小或局限，RAI 疗效较好。高 Tg 患者尤其 Tg 浓度＞1000.0 ng/L（ECLIA 方法可稀释定量），则提示有严重的远处转移。许多 DTC 患者术前的远处转移初始诊断仅依靠血清 Tg 检测来辅助明确。

　　多数高 Tg 患者对 RAI 治疗的反应性较差，即使 RAI 治疗显效，预后也明显不及低 Tg 患者。持续高 Tg 患者的肿瘤相关性致死率明显升高。DTC 患者术后临床无复发迹象且甲状腺激素抑制治疗中 Tg 浓度＜1ng/mL，给予 rTSH 或停用甲状腺激素后，若血清 Tg＞2ng/mL，则约 1/3 患者可能依然存在病灶。

　　此外，临床使用血清 Tg 进行 DTC 检测时，提高 Tg 检测的灵敏度非常重要。高灵敏度的 Tg 检测有助于及早发现 DTC 术后患者的微小转移灶，以罗氏诊断新一代 Elecsys? TgII 为例，TgII 灵敏度较 Tg（0.1ng/mL）更进一步提高为 0.04 ng/ml，其测量上限修改为 500.0 ng/ml（Tg 为 1000.0 ng/mL）。TgII 与 Tg 检测结果高度一致，相关系数保持在 0.969 ~0.991，可以有效保证 DTC 患者监测的连续性。随着血清 Tg 检测灵敏度的进一步升高，预期更多的 DTC 患者或会被明确排除残留病灶，或更早被发现残留、复发或转移病灶。

　　分化型甲状腺癌术后

　　研究发现，分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素（TSH）水平控制应当适中，而不应过于严格。来自美国 MD Anderson 肿瘤中心的 Carhill 博士在美国甲状腺协会年会上报告了该团队的研究结果，他们对一项注册研究的数据进行分析后发现，适当的控制 TSH 水平有助于改善患者的总生存期和无病生存期。

　　Carhill 博士在报告中提到：“严格地控制 TSH 不能改善患者的总生存期。”但同时，Carhill 博士也提到，由于缺少针对分化型甲状腺癌治疗措施进行的前瞻性研究，因此对肿瘤术后 TSH 的控制水平一直存在争论，许多指南都依赖专家共识。

　　Carhill 博士及同事分析了全美甲状腺癌治疗协作组中收集的患者资料，该计划是一项多中心注册研究计划，对 1987 年至 2012 年期间全美多家治疗中心初治后的分化型甲状腺癌患者进行跟踪随访。

　　最终，共有 4941 例初次治疗（包括甲状腺切除术和放射性甲状腺治疗）后行长期 TSH 抑制治疗的患者接受随访，平均随访周期为 6 年。研究发现，分化型甲状腺癌 III 期患者接受放射性碘治疗后总生存期延长，IV 期患者同时接受甲状腺切除术或放射性碘治疗后总生存期延长。

　　Carhill 博士及其同事还发现，适当抑制 TSH 水平与各期患者总生存期改善有关；此外，适当抑制 TSH 水平也与各期患者无病生存期改善有关。研究者还提到，适当抑制 TSH 水平对发生远处转移的患者也有益处，能够改善这类患者的总生存期。在确诊后 1 年统计患者总生存率时，适当抑制 TSH 有益，但在确诊后 5 年统计总生存率却没有改善。

　　Carhill 博士说，适当抑制 TSH 有助于延长患者生存期，这一观点与以往的报道不同，以往多认为严格抑制 TSH 有助于改善高危患者的总生存期。Carhill 博士及其同事认为，适当的抑制 TSH 至少在患者被确诊后 3 年内是有益的，“即使术后出现远处转移，患者也不应严格地限制 TSH，对高危患者而言，适当的 TSH 控制至少在 3 年内也是有益的。”

　　纽约纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的 Tuttle 教授是本届年会学术委员会的主席，在被问及 TSH 抑制治疗的时间和方式时说到：“近年来，专科医生已经逐渐减少了强化治疗的使用”。

　　Tuttle 教授认为，“之前，我们往往要求持续严格限制 TSH 水平，但是发现这会导致一些并发症，如骨质疏松和心房颤动，这项新的研究帮助我们了解哪些患者需要 TSH 抑制治疗，哪些患者可以限制得相对宽松一些。

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