甲状腺球蛋白与降钙素检测是？甲状腺自身抗体阳性意味着啥？

　　甲状腺球蛋白与降钙素检测

　　随着临床研究进展，甲状腺球蛋白（Tg）和降钙素（Calcitonin）等血清肿瘤标志物在分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）等鉴别诊断、治疗监测、术后评估及随访中的重要价值已被逐渐认可。日前，在北京举办的肿瘤标志物大师班交流会上，西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任Rafael Molina教授分别就Tg和Calcitonin在DTC与MTC患者诊疗中的临床应用进行了分享交流。

　　规范化Tg检测改善DTC诊疗管理

　　根据临床分型，甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化型甲状腺癌（UTC）。其中，PTC占85%-90%，FTC约占10%，二者统称为分化型甲状腺癌（DTC）。在甲状腺癌的病程进展中，有30%患者发生局部淋巴结转移，20%-30%出现复发，约10%患者对治疗产生耐药性。

　　Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体大分子糖蛋白，仅在正常的甲状腺细胞和DTC细胞中产生，在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原，Tg在帮助合成甲状腺激素T4和T3中起到重要作用，是甲状腺组织特有的生物标志物， 是DTC最关键的血清学指标。国际上，甲状腺癌相关欧洲共识和美国指南均认可Tg在DTC鉴别诊断、复发情况的早期诊断、治疗监测和预后评估方面的作用。

　　DTC的治疗可采取全/近全甲状腺切除术，并在术后选择性进行放射性131I治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。如果诊断比较早，DTC预后情况良好，死亡率可以控制在10%以下。随访期间可根据DTC患者复发危险度，选择性应用血清基础Tg或TSH刺激后的Tg检测。对已清除全部甲状腺（手术和131I治疗后）的DTC患者，术后每6个月需要检测血清Tg和TgAb水平，并沿用同一种检测方法以确保检测结果的可比性。如在血清中检测到Tg，往往提示DTC病灶残留或复发可能，可将TSH抑制状态下基础Tg＞1ng/mL、TSH刺激后的Tg＞2ng/mL设定为截断值。对Tg有持续升高的患者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长复发的可能性，并结合颈部超声等其他检查进一步评估。血清Tg的浓度主要由三个因素决定：已有的甲状腺分化组织的大小、甲状腺的损伤程度（如外伤及炎症等）及激素影响（如TSH、人绒毛膜促性腺激素hCG及TSH受体抗体TgAb等）。稳定状态下，甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素，当甲状腺大小稳定时，血清Tg水平与TSH浓度呈正相关。Molina教授指出：“因TSH水平是血清Tg浓度的主要调节物，不了解患者TSH状态很难解释血清Tg值。当过量的抗原超过抗体的结合能力，将会发生钩状效应（hook effect），导致血清Tg浓度过高（＞1000 ug/L）时，检测结果反而明显偏低。建议使用二步法以尽量避免钩状效应。”

　　此外， 因受到碘摄取的影响，血清Tg参考范围具有地区敏感性。选择受体对象进行正常Tg参考范围评估时还应考虑：是否有吸烟史、甲状腺疾病的个人或家族史、出现甲状腺自身抗体（TgAb和/或TPOAb）、出现甲状腺功能紊乱（血清TSH水平＜0.5mU/L或＞2.0mU/L）等。而甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺腺瘤导致的假阳性也会使其水平发生变化。

　　目前，大多数实验室采用的都是比较先进的免疫分析法，其中，相较于放射免疫分析（RIA），酶免疫分析检测（EIA）具有更短的孵化周期、更大的血清水平动态变化范围，以及更稳定的试剂，因此使用频率更高。若DTC患者中检测到Tg自身抗体TgAb，会影响Tg免疫分析法检测值，尚无检测方法可保证不受其干扰。

　　Molina教授表示：“临床上，Tg检测应参照CRM-457国际标准，但不同方法检测血清Tg浓度时仍有较大差别。实验室在改变Tg检测方法前必须通知临床医师，以便对DTC患者重新设立基线。同时，利用超敏感方法提高检测的功能敏感性，达到尽可能低的浓度表达，理想标准为小于0.2ng/ml。”

　　罗氏诊断新一代Elecsys? Tg II检测改进了阴性预测值，灵敏度达到0.04 ng/ml，能够尽量减少TSH刺激后的Tg检测，极大减轻患者负担。

　　动态监测Calcitonin和CEA 辅助MTC诊断与随访

　　当前，放射性碘治疗、化疗及放疗对MTC疗效不大，外科手术是MTC的主要治疗手段。但MTC通常无典型症状，大部分患者确诊时已为产生淋巴结转移的III期和IV期，为此，术前评估肿瘤侵犯的程度对选择手术时机非常重要。2015年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐血清Calcitonin及癌胚抗原（CEA）的联合检测，其对MTC早期诊断、治疗监测、判断手术效果和观察肿瘤复发等具有重要意义。

　　CEA是含糖量约为60%的酸性高分子量糖蛋白，其编码基因位于19号染色体，是一种腺癌相关抗原。CEA最初在结肠癌和直肠癌组织中检出，其水平升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC等，所以CEA是非特异性肿瘤标志物，在MTC诊疗中具有辅助价值。

　　作为一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素，Calcitonin在人体中由甲状腺滤泡旁C细胞产生。其主要功能与甲状腺旁激素（PTH）作用相反，两者共同作用以调节血钙浓度相对稳定。“作为MTC特异性的肿瘤标志物，Calcitonin 可作为MTC诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。”Molina教授指出，“需要注意的是，在桥本甲状腺炎、良性C细胞增生、高血钙、慢性肾功能衰竭等某些良性疾病以及奥美拉挫和糖皮质激素治疗中，Calcitonin水平也会有所升高。”

　　Calcitonin基线水平能够鉴别诊断MTC和C细胞增生。术前Calcitonin基础水平提示了肿瘤的负荷量，预示着淋巴结转移程度。ATA指南提出，应根据Calcitonin的水平决定颈淋巴结的清扫范围，当Calcitonin水平大于200pg/mL时，提示100%有MTC存在，建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫；当血清Calcitonin为100-200pg/ml时，则提示可能存在MTC。因此，对甲状腺结节患者进行血清Calcitonin筛查有利于早期诊断MTC。Molina教授表示：“Calcitonin同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子，在全部甲状腺切除后，Calcitonin水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成，术后Calcitonin激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。”

　　ATA指南指出，MTC术后患者血清Calcitonin水平倍增时间反映了病变进展程度，与肿瘤预后密切相关。当倍增时间少于6个月时，患者5年及10年的生存率分别为25%及8%；若为6-24个月，患者生存率为92%及37%；而超过24个月时，生存率将近100%。指南建议凡是术后Calcitonin水平高于正常的患者，每半年应进行Calcitonin检测并计算倍增时间。

　　罗氏诊断Elecsys? Calcitonin检测已于2014年正式在中国上市，凭借良好的灵敏性可在体内低浓度Calcitonin时仍提供检测结果，使检测和随访数据更加可靠。其检测试剂通用于cobas平台，具有优良的批间稳定性，更加有利于MTC患者的长期监测。

　　甲状腺自身抗体阳性意味着啥

　　甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是内分泌科高频检查的 3 个指标且经常放在一起来看，3 个指标对自身免疫性甲状腺疾病的指示作用易混。这篇文章就和大家一起来捋清楚。

　　必备基础知识

　　1. 甲状腺球蛋白（Tg）是一种由甲状腺上皮细胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白，主要以胶体形式贮存于甲状腺滤泡腔中，病理状态下分泌或溢漏到血液中诱发产生 TgAb。TgAb 与甲状腺球蛋白结合后，通过激话 NK 细胞攻击靶细胞及催化 Tg 水解导致甲状腺细胞破坏。

　　2. 甲状腺过氧化物酶（TPO）是一种含有血红素辅基的膜结合糖蛋白，位于甲状腺滤泡上皮顶端细胞膜刷状缘。TPO 直接参与甲状腺细胞中碘的氧化、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的偶联，是甲状腺激素合成过程中的关键酶。TPO 是甲状腺微粒体 (TM) 的主要抗原成分，以往所谓的甲状腺微粒体抗原 (TMAg) 实际上就是 TPO。

　　正常情况下 TPO 不溢出甲状腺进入血液，但当甲状腺发生病变、滤泡细胞结构受到破坏时，溢到外周血液后作为一种自身免疫性抗原刺激机体产生 TPOAb。TPOAb 可通过 ADCC 和致敏的 T 细胞杀伤作用对甲状腺滤泡造成损伤，从而抑制甲状腺激素的合成、导致甲减。

　　3. TRAb 是一类多克隆抗体, 是具有异质性的特异性免疫球蛋白 (IgG), 由甲状腺 B 淋巴细胞产生。TRAb 包括甲状腺刺激抗体和甲状腺刺激阻断抗体两种，在临床中 Graves 病 (GD) 患者血清中检出的 TRAbs 一律视为甲状腺刺激抗体。TRAb 作用于 TSH 受体, 模仿 TSH 的作用, 通过 cAMP 的介导, 使 T3、T4 合成释放增加。

　　临床应用

　　1. TPOAb、TgAb 是诊断桥本甲状腺炎的金标准。

　　高滴度的 TPOAb 是甲状腺功能减退的危险因素，TPOAb 浓度越高淋巴细胞浸润越严重，甲状腺滤泡破坏也越严重。在自身免疫性甲状腺病的诊断和预后中 TgAb 的灵敏度和特异度均不如 TPOAb，但 TgAb 是 TPOAb 的有力补充，两者同时出现更提示着甲状腺功能损伤的严重性。

　　2. TRAb 水平是 GD 诊断的重要标志物，能区别于别的病因引起的甲亢。

　　TRAb 在桥本氏甲状腺炎中出现是引起甲亢的因素之一, 但并非是引起桥本氏甲状腺炎的主要原因。检测 TRAb 有助于 GD 治疗效果的评估, 以小剂量抗甲状腺药物持续治疗至 TRAb 转阴是必要的, 这样可以降低 GD 的复发率。

　　3. 在甲状腺结节患者中，血清 TPOAb、TgAb 水平与甲状腺癌的风险呈正相关，并且是其独立的危险因素。

　　4. 桥本甲状腺炎伴甲亢的患者在治疗过程中，TgAb 和 TPOAb 长期处于高值或不下降，患者容易发生甲低或甲亢复发，并且甲低以临床型表现为主。

　　5. TPOAb 阳性是诊断 Graves 病的辅助指标，尤其对 TRAb 阴性的患者。TPOAb、TgAb 水平与 131I 治疗甲亢后甲减发生率呈正相关。因此建议在同位素治疗前应检测抗体指标，尤其是 TPOAb，对 TPOAb、TgAb 阳性滴度较高的甲亢患者应酌情减少 131I 用量。

　　甲状腺自身抗体与妊娠的关系

　　妊娠期 TPOAb 和 TgAb 随妊娠进程呈下降趋势，分娩后反跳性增高，产后 6 个月甲状腺自身抗体 TPOAb 和 TgAb 浓度达到高峰。

　　AITD 可引起女性不孕、自然流产、复发性自然流产、死胎、早产和胎儿发育异常等多种不良生殖与妊娠结局。

　　妊娠早期 TPOAb 阳性的孕妇甲状腺功能在正常范围内, 但随着孕周的增加甲状腺功能状态会发生轻微改变, 尽管这些指标的测定值在正常范围内, 但流产和早产的危险性仍明显增加。

　　妊娠早期 TPOAb 阳性的女性中 PPT 的发生率高达 50%，明显高于 TPOAb 阴性者；血清 TPOAb 滴度越高发生 PPT 的可能性越大。TPOAb 作为 PPT 诊断指标特异度可达 95.5%，因此 TPOAb 对于 PPT 有较高诊断价值。关于 TgAb 阳性与妊娠关系的文献尚不多见。

　　妊娠合并 Graves 病时, 体内 TRAb 可通过胎盘屏障影响胎儿甲状腺，导致胎儿或新生儿甲状腺功能异常, 其中新生儿甲亢的发生率为 1%～2%。因此妊娠合并 Graves病的孕妇，如果检测血清 TRAb 水平高于正常时，尽可能的在妊娠早、中期把它控制到正常水平以内，以减少新生儿甲状腺功能异常的发病率。

　　多囊卵巢综合症（PCOS）和子宫内膜异位症常伴有甲状腺自身免疫的异常，为避免母婴不良结局的发生，建议对不孕女性尤其是患有子宫内膜异位症或 PCOS 的患者筛查甲功和甲状腺自身免疫抗体，必要时予以处理。

　　当孕妇患有桥本甲状腺炎伴 TPOAb 和/或 TgAb 阳性，除需要检测孕妇甲状腺功能外，不建议进行其他检查如胎儿超声检查、脐血样本检查等，除非出现妊娠异常情况。新生儿出生时，可检查甲状腺功能、TSH 和甲状腺自身抗体。

　　美国甲状腺学会指南推荐对于 TPOAb 阳性的亚临床甲减妊娠妇女给予 L-T4 治疗；若甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性无需接受 L-T4 治疗，但建议于妊娠 26～32 周期间，每 4 周监测 1 次血清 TSH 以明确孕妇甲状腺功能的情况。

　　对甲状腺自身抗体阳性而甲状腺功能正常的妇女，国外应用静脉注射免疫球蛋白，泼尼松与阿司匹林联合，以及应用 L-T4 等治疗单纯的甲状腺自身免疫异常，可提高妊娠率，降低流产、早产和死胎风险。在 L-T4 基础上加硒治疗，TPOAb 抗体滴度比单用 L-T4 显著降低，但硒治疗尚需进一步验证。

　　化验单解读示例

　　女性 30 岁，既往甲状腺功能减退，甲状腺彩超检查无明显异常。1 年前妊娠 8 周无明显诱因流产，现欲再次妊娠。最新甲功及抗体结果如下（另一医院复查后结果相似）：

　　化验单结果解读：患者诊断桥本甲状腺炎，亚临床甲状腺功能减退。

　　依据最新 ATA 指南，应将 TSH 控制在 2.5mIU/L 再考虑怀孕，因此可以予以左旋甲状腺素片治疗。另外在妊娠 3 个月内 TSH 同样控制在 2.5mIU/L 以内。因患者 TgAb、TPOAb 较高，除孕期定期定期监测甲功外，产后也要定期监测甲功。

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