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治疗囊性纤维化的新方法:Lumacaftor+Ivacaftor

2018-03-20 来源:儿科学大查房  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:Wainwright等于2013年4月至2014年4月进行的两项随机、双盲安慰剂对照试验,对lumacaftor(VX-809)联合Ivacaftor(VX-770)治疗囊性纤维化的疗效进行了研究。
两项多国联合研究显示,lumacaftor与ivacaftor两种药物联合应用,可使CFTR基因纯合子Phe508del突变的囊性纤维化患者受益,明显改善其呼吸功能及肺部感染状况。美国凯斯西储大学医学院Davis教授,针对该新型的治疗方法发表了述评。相关内容发表在NEnglJMed杂志上。
 
囊性纤维化是一种严重威胁生命的遗传性疾病,该病由囊性纤维化跨膜传导调节(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)蛋白的缺失或缺陷所引起,是一种多系统疾病,表现为胰腺功能不全、慢性呼吸道感染,进而出现肺功能不全,肺部反复感染恶化,最终出现呼吸衰竭。Phe508del是CFTR基因最常见的突变位点。
 
Wainwright等于2013年4月至2014年4月进行的两项随机、双盲安慰剂对照试验,对lumacaftor(VX-809)联合Ivacaftor(VX-770)治疗囊性纤维化的疗效进行了研究。
 
受试者纳入标准为:年龄≥12岁,CFTR基因纯合子Phe508del突变,筛查时第一秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比为40%~90%,患者病情稳定。将受试者随机分配至lumacaftor+ivacaftor组(联合用药组)和安慰剂组。lumacaftor用量为600mg/次,1次/d,或400mg/次,1次/12h;Ivacaftor用量为250mg/次,1次/12h;持续应用24周。
 
主要终点为:与基线值相比,24周时FEV1占预计值的百分比。次要终点包括:与基线相比,FEV1占预测值百分比的相对变化量,以及24周时患者体质指数(BMI)的绝对变化量等。此外,研究者还对联合应用这两种药物的安全性进行了评估。
 
结果两项研究共纳入1108例受试者。平均基线FEV1占预计值百分比为61%。
 
两项研究中,lumacaftor+ivacaftor组的主要终点都获得明显改善;与安慰剂组相比,lumacaftor+ivacaftor组FEV1占预计值百分比平均绝对提高量为2.6%~4.0%(P<0.001),这与最终治疗效果差异(FEV1显著提高)一致,FEV1平均相对变化量为4.3%~6.7%(P<0.001)。15d时FEV1即得到改善,并且持续至24周,见图。
 
图.FEV1占预计值百分比变化
 
经混合分析显示,lumacaftor+ivacaftor组患者肺部症状恶化的比率,较安慰剂组低30%~39%,可致患者入院或静脉使用抗生素等事件都有所下降。
 
lumacaftor+ivacaftor组患者BMI呈稳定增长趋势。
 
2组患者不良反应的发生率相似。肺部感染恶化是最常见的不良反应。因不良反应而中断研究的患者比例分别为:4.2%(lumacaftor+ivacaftor组)和1.6%(安慰剂组)。
 
研究结果表明,lumacaftor与ivacaftor两种药物联合使用,可使CFTR基因Phe508del纯合突变的囊性纤维化患者受益。
 
来自美国凯斯西储大学医学院的Davis教授,针对该新型的治疗方法进行了述评。他指出,该方法是有效治疗CFTR常见突变引起的囊性纤维化的开始,具有里程碑意义。
 
Ivacaftor是2012年美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的一种新药,最初用于治疗4%~5%的有CFTR基因Gly551Asp突变引起的囊性纤维化,后来开始用于治疗其他类型的突变引起的囊性纤维化。对于Gly551Asp突变,Ivacaftor具有矫正汗液内氯含量异常(sweatchloridedefect),并改善肺功能和呼吸症状的作用,同时该药也可导致患者体重增加。
 
然而治疗囊性纤维化,主要的靶目标应该是Phe508del突变,因为90%的美国囊性纤维化患者携带有Phe508del突变,并且近半数为纯合子Phe508del突变。Phe508del突变不仅能导致CFTR蛋白不能正常折叠,使得合成之后98%在内质网上被降解,而且使得CFTR氯离子通道打开几率(openprobability)下降,更快脱离内质网膜。Ivacaftor可改善CFTR氯离子通道打开几率,诱导其到达内质网膜,但对于纯合子Phe508del突变,Ivacaftor无效。
 
而另外一种名为lumacaftor的药物,可以改变突变CFTR蛋白形成过程,延长其在细胞膜上停留时间,但是不能改善CFTR氯离子通道打开几率。有体外研究显示,lumacaftor与Ivacaftor联合应用于有Phe508delCFTR表达的细胞,氯转运功能明显得到改善。Wainwright等进行的这两项研究得到了类似的结果,更加肯定了这一治疗方法。
 
然而,对于Gly551Asp突变患者,联合应用不如单独使用Ivacaftor的效果好,要明确为何会出现此种现象,还需对不同剂量组合以及两种药物之间相互干扰机制进行更多的研究。
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