儿童近视进展的药物克星：阿托品

 

导读

 

东亚是近视发生率最高的地区，高中生近视率已达到80~90%，而60年前，这个数据仅仅是10~30%，近视已俨然成为威胁我国国防安全的“国病”。儿童近视预防控制理所当然地成为了今天视光学的研究热点，其中药物控制近视正离我们越来越近。而近视控制药物的新星正是——阿托品。

 

阿托品近视控制的研究汇总

 

先汇总一下近年来比较有名的几篇有关阿托品近视控制的临床随机对照研究：

 

KendrickCoShihetal,UseofAtropineforPreventionofChildhoodMyopiaProgressioninClinicalPractice,Eye&ContactLens2016;42:16–23

 

可以看到，仅点生理盐水（normalsaline）的儿童，每年近视近视进展0.91D；戴框架眼镜（singlevisionspectacle）的儿童每年近视近视进展0.93D。而使用不同浓度阿托品的儿童近视进展则明显变慢了，而且使用的阿托品浓度越高，近视进展越慢。阿托品的剂量反应关系为：近视进展率=-0.728+1.28log(阿托品浓度+1)，（SongYY，WangH，WangBS，etal．Atropineinamelioratingtheprogressionofmyopiainchildrenwithmildtomoderatemyopia:ameta-analysisofcontrolledclinicaltrials［J］．JOculPharmacolTher，2011，27(4):361-368．）

 

最著名的《阿托品控制近视的5年临床研究》（Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentOfMyopia，简称ATOM）。目前做了2期的研究（分别为ATOM1和ATOM2）已经证实了阿托品的近视控制作用，目前的关注点在于使用阿托品的副作用和“反弹”问题。在ATOM1的研究中（研究了浓度为1%、0.5%和0.1%的阿托品），阿托品的浓度越高，近视控制作用越好，但是停药后，浓度越高的近视进展也越快——"反弹"。然而，0.01%浓度的阿托品反弹现象则不明显。

 

此外，阿托品还有畏光、视近不清、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、面红、发热等副作用。浓度越高，这些副作用越明显。

 

Chia在今年（2016）刚发表的《Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2：MyopiaControlwithAtropine0.01%Eyedrops》（即ATOM2）对阿托品的临床使用做了总结如下：

 

ChiaA,LuQS,TanD.Five-yearclinicaltrialonatropineforthetreatmentofmyopia2:myopiacontrolwithatropine0.01%eyedrops.Ophthalmology2016;123:391–9.

 

为方便大家阅读，我翻译为下图

 

前2年，1.0%、0.5%、0.1%和0.01%浓度的阿托品的分别延缓近视的发展程度是80%、75%、70%和60%。

 

2年后停止用药，停药后，浓度越高的近视反弹、近视发展越快（表现为近视发展的斜率比未用药组还大）。然而，0.01%浓度的阿托品的近视反弹现象则不明显。

 

在停药的1年中，0.5%、0.1%和0.01%的阿托品组中，分别有68%、59%、24%的人近视进展超过了0.5D，让这些人再用0.01%阿托品继续治疗。

 

用0.01%阿托品的，5年近视进展不超过1.4D。

 

未用药的对照组，在2.5年时近视进展就1.4D了。

 

使用阿托品的安全性——副作用

 

“瞳孔散大作用”

 

在临床治疗过程中，阿托品会造成瞳孔散大及调节麻痹，产生畏光和近视模糊的副作用。

 

在ATOM2中0.01%阿托品对于调节和瞳孔的改变相对于其他浓度的改变是非常小的（仅有不到10%的患者，日间需要太阳镜或变色镜片），对于近视力也几乎没有影响。在停药时，与0.01%组的瞳孔大小相比，0.1%组和0.5%组更大。停药12个月后各组瞳孔大小无差异，但比筛查时的瞳孔大小都略小(P＜0.001)。

 

“过敏问题”

 

ATOM1中显示仅有小部分儿童和青少年发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等问题，其中使用高浓度阿托品患病人数较多，低浓度阿托品则不会发生过敏性疾病（ChiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）。——证明低浓度阿托品相对更安全。

 

“睫状肌麻痹、畏光、视近模糊问题”

 

不同浓度阿托品停药后均能恢复，但低浓度阿托品恢复速度更快、更完全。1%阿托品需要6个月，0.5%和0.1%的阿托品也需要几个月的时间，而0.01%阿托品恢复速度最快（TongL，HuangXL，KohAL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:effectonmyopiaprogressionaftercessationofatropine［J］．Ophthalmology，2009，116(3):572-579；ChiaA，ChuaWH，WenL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:changesafterstoppingatropine0.01%，0.1%and0.5%［J］．AmJOphthalmol，2014，157(2):451-457．）

 

“阿托品对调节的影响”

 

在停药12个月后，0.5%组调节幅度(13.24±2.72)D小于0.1%组(14.45±2.60)D和0.01%组(14.04±2.90)D。(ChiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）

 

会导致老花眼的较早出现吗？还有待研究。

 

“接触性结膜炎？”

 

文献中未提到。但我猜想，如滴眼液中含有防腐或其他杂质，长期使用可能容易并发接触镜结膜炎（甚至药物本身长期使用也会引起）。

 

阿托品为什么能控制近视进展？

 

首先，阿托品对近视的控制，并非是通过麻痹睫状肌，麻痹调节作用的。（使用低浓度阿托品时，调节没有被麻痹，瞳孔没有散大时，仍然有近视控制作用。）

 

其实，阿托品为什么能控制近视，目前还没有明确，推测是通过M4受体直接作用于视网膜、巩膜来减缓眼轴增长的，与散瞳麻痹睫状肌无关。目前还没有找到仅仅对M4受体有效的药物，所以阿托品的扩瞳、睫状肌麻痹作用其实是我们不希望出现的副作用。托吡卡胺（双星明）、复方托吡卡胺（美多丽）等大家耳熟能详的睫状肌麻痹剂是没有相应的M4受体作用，所以没有近视控制效果。

 

Duncan(DuncanG，CollisonDJ．Ｒoleofthenon-neuronalcholinergicsystemintheeye:areview［J］．LifeSci，2003，72(18-19):2013-2019．)认为阿托品是通过调节巩膜上内源性bFGF的表达，引起胶原交联增加，从而抑制近视的形成。Arumugam和McBrien认为是通过M4受体介导的机制防止近视进展，而其介导的位置最有可能位于视网膜。(ArumugamB，McBrienNA．Muscarinicantagonistcontrolofmyopia:evidenceforM4andM1receptorbasedpathwaysintheinhibitionofexperimentallyinducedaxialmyopiainthetreeshrew［J］．InvestOphthalmolVisSci，2012，53(9):5827-5837;McBrienNA，ArumugamB，GentleA，etal．TheM4muscarinicantagonistMT-3inhibitsmyopiainchick:evidenceforsiteofaction［J］．OphthalmicPhysiolOpt，2011，31(5):529-539．)

 

阿托品对各类人种的作用都一样吗？

 

阿托品对深色虹膜患者的作用较浅色虹膜患者的作用弱。也就是说，对于亚洲儿童（黄种人）来说（其虹膜色素较深）0.01%的阿托品是合适的；但对于白种人儿童（其虹膜色素较浅）来说，这个浓度会否作用太强了呢？——还需要进一步研究。

 

阿托品对成人有效吗？

 

理论上不会对成人有作用，还有待进一步研究。

 

展望

 

阿托品对M1~M4受体均有作用，所以除了延缓近视进展（M4）外，还有如：扩瞳、调节麻痹、畏光、视近不清、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、面红、发热等由M1、M2等受体介导产生的副作用。如能研发出仅作用于M4受体的特异性药物，这样就可以控制近视，而无副作用了。

 

总结

 

0.01%的阿托品将是最有前景的近视控制用药。我仍然维持角膜塑形镜+低浓度阿托品+户外活动的黄金三组合为近视控制的最佳方案的论点。如果因各类原因不能使用角膜塑形的，可以使用减少周边离焦的框架眼镜。

 

PS：有人说渐变镜、双焦点镜、棱镜下加光镜也是不能配塑形镜时的选择。我理解：1、渐变镜、双焦点镜仅适用于内隐斜的患者，否则很容易加大配戴者的外隐斜（而近视儿童以外隐斜为主，不适合渐变镜、双焦点镜）；2、棱镜下加光镜戴镜舒适度不好。而周边离焦的框架眼镜适应证更大一些。

 

阿托品对儿童的近视控制，在安全和有效之间找平衡是研究和临床应用的重点。

 

别问我哪里可以买到，现在中国还买不到的，期望相关部门能早日审批用于临床。