3家明星CRISPR上市公司最新临床试验进展

几乎所有人都没有注意到，三家CRISPR上市公司的累计市值在2017年6月到2018年6月期间翻了三番，累计市值接近60亿美元（见：60亿美元市值！3家CRISPR公司高估值背后的临床试验进展）。然而在最近这半年里，由于临床试验进展不达预期，这三家公司的市值又跌去将近一半。

这三家公司分别是张锋等人创办的EditasMedicine（约13亿$）；EmmanuelleCharpentier等人联合创办的瑞士药物研发公司CRISPRTherapeutics(约19亿$），以及JenniferDoudna的IntelliaTherapeutics（约7亿$）。

虽然科研界频频爆出关于第三代基因编辑CRISPR技术的好消息。但至今，没有任何一项合规的人体临床试验结果发表，证明其所承诺的价值。本文主要综述3家明星企业的最近动态。

01CRISPRTherapeutics

CRISPRTherapeutics在2013年成立于瑞士，是三家明星CRISPR上市公司唯一拥有获批进入临床试验阶段项目的企业。

2015年10月，福泰制药（Vertex）宣布将支付7500万美元现金和3000万美元股权投资，与该公司签约为期四年的项目合作，针对已有人类基因确证靶点开发CRISPR-Cas9药物，主要是囊肿性肺纤维化和镰刀型贫血症。

2017年12月，Vertex和CRISPR开始合作开发CTX001。CTX001是一种实验性体外自体造血干细胞CRISPR基因编辑疗法，其制备和治疗步骤包括：从患者中采集造血干细胞，将CTX001导入，利用基因编辑技术产生一种基因改变，使造血干细胞产生HbF，之后将这些经过基因编辑的造血干细胞回输至患者体内，生成含高水平HbF的红细胞，从而克服导致这些疾病的血红蛋白缺陷，缓解β地中海贫血患者的输血需求以及镰状细胞病患者痛苦和致衰性的镰状细胞危象。

今年5月，Vertex/CRISPR双方获得了在欧洲开展CTX001针对β地中海贫血和镰状细胞病的I/II期临床研究的许可，这也是全球首个由制药公司启动的CRISPR基因编辑人体临床研究。

CRISPR公司产品管线

目前，治疗β地中海贫血的欧洲I/II期研究正在招募输血依赖型β地中海贫血患者，双方表示将在2018年底开始进行CTX001治疗镰状细胞病的欧洲I/II期临床研究。

FDA对待基因编辑似乎比欧盟更谨慎。5月底，FDA暂停CTX-001的IND申请，称有一些关于该临床试验的问题需要申报者回答。直到10月10日，FDA才解除实验性基因编辑疗法CTX001的临床搁置，并已接受了该疗法用于治疗镰状细胞病的实验性新药申请（IND）。这也将成为美国首例CRISPR基因编辑疗法的人体临床试验。

不过，在宣布解除临床搁置的简短声明中，两家公司并没有具体说明FDA之前究竟存在哪些顾虑，也没有说明双方是如何解决这些问题的。

02EditasMedicine

EditasMedicine成立于2013年，是由MIT的张锋等人联合创办的一家改造基因编辑的生物科技公司，曾经被认为将是开展基因编辑技术人体临床试验的首个制药公司，该公司原计划在2017年启动一项CRISPR基因编辑疗法治疗一种罕见类型的失明的临床试验（LCA10，也称EDIT-101）。

Editas公司产品管线

但因为CMC方面的问题，递交IND的时间表被推迟至2018年。公司三季度报显示，已经于10月向FDA递交了EDIT-101的临床试验申请，用于治疗Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。

LCA10（EDIT-101）基因编辑过程

EditasMedicine的创始人之一张锋也出席了近日在香港召开的第二届人类基因编辑国际峰会，他指出，“基因编辑技术还存在很多问题，在人身上进行实验是不应该的。”他支持叫停移植经过编辑胚胎，他认为CCR5试验当中的做法需要直到建立起一整套考虑周全的安全措施之后再开放。

03IntelliaTherapeutics

CRISPR先驱JenniferDoudna是Intellia创始人之一，该公司成立于2014年，同年完成A轮1500万美元融资，并在次年完成B轮7000万美元融资，投资者包括阿特拉斯风险投资基金、奥博资本等。

2015年1月，Intellia与CAR-T领域处于领先地位的诺华展开一项长达5年的研发合作计划，共同利用CRISPR研究造血干细胞相关的疾病，包括镰状细胞病、β-地中海贫血，致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。

2016年4月11日，Intellia与Regeneron达成为期6年的CRISPR基因编辑疗法合作开发协议。Regeneron向Intellia支付7500万美元预付款，并同意在Intellia下一轮股权融资时投资5000万美元。双方在合作期内合计开发10个药物，Regeneron可以选择5个肝病领域之外的靶点。

从公司管线也不难发现，直到今天，公司进展较快的分别是与Regeneron合作的治疗运甲状腺素蛋白淀粉样变性病项目，及与诺华合作的镰状细胞病项目，皆处于后期临床前研究阶段。同时公司Q3财报显示，将原计划于2019年递交IND的时间延期到2020年。

04结语

从发论文的数量和质量来看：新一代CRISPR技术与前两代技术相比，操作更加简便、成本更加低廉，非常有助于基因编辑技术的商业化发展。但年中有学术论文称，“一些CRISPR细胞可能缺失一种关键的抗癌机制，因此能够引发肿瘤”，该消息使这三家公司的市值迅速缩水。

除了以上列出的3家主营CRISPR公司之外，美国还有一些基因编辑企业值得关注。譬如从早期的rAAV技术到ZFN以及近几年火热的CRISPR技术都有涉猎的HorizonDiscovery，使用锌指核酸酶（ZFN）基因编辑且已经有多个项目处于I/II期临床的SangamoTherapeutics，拥有新一代ARCUS基因组编辑平台的PrecisionBioSciences等。