首个肿瘤代谢药恩西地平专利及合成路线解析

急性髓细胞白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)，是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30%。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人(<50岁)相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。该病是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤，发病率随着年龄的增长而明显升高。

在急性髓细胞白血病的患者中，带有IDH2(Isocitratedehydrogenase，IDH，异柠檬酸脱氢酶)突变的患者约占20%，仅有约10%的患者适合骨髓移植手术，5年生存率低。恩西地平对于检测出带有IDH2突变的患者具有治疗效果。下面将介绍恩西地平相关情况。

药物基本信息：

通用名：恩西地平

英文名：enasidenib；AG-221；2-Methyl-1-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)propan-2-ol

分子式：C19H17F6N7O

分子量：473.4

CAS：1446502-11-9

分子式：

批准时间：2017年8月1日

原研公司：Celgene(与Agios公司合作开发)

适应症：用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。

作用机制：目前肿瘤的治疗方法主要有化疗、免疫疗法等，恩西地平不属于此类，是首个肿瘤代谢药物，属于IDH2抑制剂，下图显示其作用机制是通过阻断促进细胞生长的几种酶，达到抑制肿瘤细胞生长的作用。

市场情况

虽然该药对于Celgene公司来说，所占市场份额较小，但是市场预测2018年销售额将达到1亿美元，在2021年将达到4.56亿美元的销售额峰值。该药物的治疗时间为4个月，每个月的医药成本为24872美元，治疗成本约10万美元/人。

上表列举了恩西地平相关的专利情况，其中原研Agios公司的三篇关键专利均处于有效状态，2034年左右到期，且均有相应的中国同族专利。除此之外上表还列举了在全球范围内，与恩西地平相关的专利4篇，其中有3篇具有中国同族专利，说明了专利申请人对中国市场的看好。另外，从上表可以看出，除两篇原研专利申请日期为2013年左右，其它专利申请日期大多集中在2016、2017年间，结合其2017年7月份FDA获批，可知该药具有进一步深入研究的可能。右图显示的是该药相关的技术领域分布，主要集中在化合物和癌症治疗等方面，其他技术领域尚处于空白。由此可知，该药还有很大的研究、开发空间，积极抢占该药开发市场，将会取得先发制人的效果。

合成工艺概述

(1)作为Celgene司的合作伙伴，安吉奥斯公司2012年申请的美国专利US9732062于2013年1月5日进入中国，目前处于实质审查阶段，其公布的路线如下：

在浓盐酸作用下，6-三氟甲基吡啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯，然后再与缩二脲发生成环反应得到6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，经三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物，该氯化物再分别与1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反应得到终产物——恩西地平。

(2)US20160089374也是安吉奥斯的专利，其披露了以2-三氟甲基吡啶为原料，制备恩西地平甲磺酸盐的过程，具体如下：

其以2-三氟甲基吡啶为原料，在二甲基氨基乙醇和正丁基锂作用下，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸，后续路线与上一篇专利相同。

小结

恩西地平作为首个肿瘤代谢药物，对于AML的治疗具有积极的意义，同时对于肿瘤治疗领域的思路也有较大的启发意义。目前国内关于该药的研究开发尚处于初阶段始，没有药企进行该方面研究。尽早地进行该药的研究开发工作，对于造福中国患者以及抢占市场先机具有积极的意义。