“世界提高抗菌药物认识周”之抗菌药物的前世今生

　　慎重对待抗菌药物

　　世界提高抗菌药物认识周

　　当前，细菌耐药已经成为全球公共健康领域的重大挑战。世界卫生组织将每年11月的第三周，定为“世界提高抗菌药物认识周”。2017年11月13日，国家卫生计生委、世界卫生组织驻华代表处共同在京启动“2017年抗菌药物合理使用宣传周”活动，主题为“慎重对待抗菌药物”。为此，小房子特意制作了一系列的“抗菌药物”专题，向大家宣传如何对抗菌药物合理使用。

　　抗菌药物是一种珍贵资源，因此在服用前得到正确咨询十分重要。这不仅能确保您和您的家人获得最佳治疗，负责任地使用抗菌药物还有助于减少抗菌药物耐药威胁。

　　首先，我们来看看抗菌药物是如何来到这个世界的……

　　在我们日常生活中，人体任何部位均可出现各种感染：皮肤外伤后可出现皮肤“发炎”；”受凉”后肺部可出现感染即肺炎；泌尿系统细菌侵入可出现尿路感染；手术后伤口可“发炎”等等。这些炎症和感染均是由各种微生物引起，其中细菌是引起感染最常见的原因。轻微感染导致人体不适，重度感染可导致死亡。当今世界，细菌感染已是公众熟悉的医学名词。

　　青霉素，让感染不再是“不治之症”

　　然而在20世纪40年代以前，细菌感染却是一种严重威胁人类健康的疾病，肺结核被认为是一种致命性疾病，战争中大量伤员死于感染，人类对伤口感染无能为力，当时人类对于细菌感染是“谈虎色变”。出现这种情况的原因是当时人类未能找到一种能有效治疗细菌感染的药物。但是，随着青霉素的发现，人类对细菌感染的认识发生了巨大改变。

　　一次“疏忽”，一个伟大的发现

　　亚历山大·弗莱明由于一次“疏忽”而发现了青霉素。1928年夏天弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，发现一个与空气接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。弗莱明用显微镜观察这个培养皿时发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这提示霉菌的分泌物能抑制葡萄球菌的生长和繁殖。后来鉴定表明培养皿中的霉菌为青霉菌，1929年弗莱明发表其研究成果并把这种青霉菌分泌的杀菌物质称为青霉素。

　　当时弗莱明未能找到提取高纯度青霉素的方法，他将青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里和生物化学家钱恩。弗洛里和钱恩后来用冷冻干燥法提取了青霉素晶体，且发现青霉素能治疗动物的细菌感染。此后一系列临床研究证实青霉素治疗链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染有效。后来研究发现，青霉素之所以既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因就在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会引起少数人发生过敏反应，因此，在应用青霉素前应做皮试。基于这些研究，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学及医学奖。

　　青霉素是第一个应用于临床的抗菌药物，是一种高效、低毒、应用广泛的重要抗菌药物。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗菌药物家族的诞生。它的出现开创了用抗菌药物治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等感染性疾病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗菌药物的不断出现，进一步增强了人类治疗感染性疾病的能力。

　　链霉素，治疗感染的另一大“功臣”

　　瓦克斯曼是抗菌药物研究中另一位极为重要的人物。他开创了通过筛选各种微生物来主动寻找抗菌药物的先河，并于1942年首次提出了抗菌药物的定义：抗菌药物是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质。通过对土壤中的微生物进行研究，他于1944年发现了一种新的由灰色链霉菌所产生的抗菌药物——链霉素。由于人类当时已经有了生产青霉素的经验和设备，因此链霉素很快就能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗菌药物。在当时，链霉素和青霉素成为治疗细菌感染的两大支柱：青霉素主要用于革兰阳性菌感染，而链霉素主要用于革兰阴性菌以及结核病。结核病在当时原本被认为是一种没有特异治疗措施的“致死性疾病”。链霉素的出现改变了人们对结核病的认识和治疗方法，链霉素的发现对于结核病的治疗来说具有里程碑式的意义，同时也极大地鼓舞了人类研究抗菌药物的信心。

　　链霉素发现的经验启发人类从土壤微生物中寻找其它的抗菌药物，人类此后开始了大规模筛选抗菌药物。人类相继发现了金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。这些抗菌药物的出现提高了当时细菌性感染与立克次体病的疗效，明显改善了感染性疾病患者的预后。在这一时期，抗菌药物的研究进入了系统化阶段，抗菌药物制药工业得到快速发展。

　　合成和半合成抗菌药物涌现

　　20世纪60年代后，人们从微生物中寻找新的抗菌药物的速度明显放慢，人类开始寻求人工生产半合成抗菌药物。1958年，谢汉合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。此后人类生产和开发出了多种半合成青霉素。1961年，人类从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C，在头孢菌素C的基础上人类成功合成了许多高活性的半合成头孢菌素，随着时间的推移，一代、二代、三代、四代头孢菌素亦相继出现。现在，以青霉素、头孢菌素为主体的β-内酰胺类抗菌药物已成为最重要的抗菌药物。

　　随着抗菌药物的广泛应用，临床上细菌对常用抗菌药物的耐药性不断增强，耐药性的出现降低了抗菌药物的疗效，为此，人类需要不断研发新的药物。经过深入研究，人类研发出了一些能克服细菌耐药性的新型抗菌药物，如目前临床常用的β-内酰胺类与酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦）就是这一类药物，此类药物可以用来治疗一些耐药细菌所致的感染。

　　自1940年青霉素应用于临床以来，现在抗菌药物的种类已达几千种，在临床上常用的亦多达数百种。目前，抗菌药物研究的领域和对象日益扩大，抗菌药物科学正向广度和深度发展，人们正在致力于开发更为高效、低毒和广谱的抗菌药物。

　　在抗菌药物研发过程中，人类开始了使用化学合成的方法来生产抗菌药物，由此出现了一些合成或半合成药物，目前临床常用的化学合成药物主要有：磺胺类、氟喹酮类、磷霉素、硝基咪唑类、硝基呋喃类、噁唑烷酮类等。

　　新的抗菌药物的发现是永无止境的，随着人类医疗需求的不断增加以及科学的发展，人们将会开发和生产出更多理想的抗菌药物，为人类的卫生事业服务。