逆鳞——抗鳞癌药物治疗方案简述

　　肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，按组织病理学可以分为小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏，药物能够提高的总生存期也很有限，鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下，目前为止，针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案；并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

　　一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗

　　肺癌的一线治疗向来遵循一条简单粗暴的原则：有突变的患者吃靶向药，没有突变的患者选择标准化疗。然而在鳞癌治疗上，针对EGFR、ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)药效极其差强人意，因此一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗。

　　以往的临床研究证明，顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇，这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别。2008年发表在JCO上的一项研究表明，在非鳞癌中更适合使用顺铂/培美曲塞，而鳞癌则适合顺铂/吉西他滨。2012年，在卡铂/白蛋白紫杉醇vs标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中，尽管鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率(41%vs24%)，不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见，近十余年来，在晚期鳞癌的细胞毒类药物治疗上，基本没有特别大的突破。

　　顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxicagents)，也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物，是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结，从而干扰癌细胞的DNA复制。

　　吉西他滨(Gemcitabine)又名双氟脱氧胞苷，是一种氟化的胞苷类似物，因此属于抗代谢物(antimetabolites)。吉西他滨的二磷酸形式抑制核糖核苷酸还原酶，也就抑制了核苷酸的合成，从而干扰癌细胞的DNA合成与复制。

　　另外值得一提的是，2015年11月FDA批准了一种新的一线治疗联合方案，即在顺铂/吉西他滨的基础之上，加入Necitumumab。Necitumumab是一个对非鳞癌患者无效的靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。该药的临床研究入组的是IV期肺鳞癌患者，不要求检测EGFR是否阳性，最终结果是总生存期提高了1.6个月，可见效果依然比较有限。与Necitumumab相似，另一个EGFR抑制剂西妥昔单抗(Cetuximab)在一项临床研究中也表现出了延长鳞癌患者总生存期的作用，不过其作用只体现在EGFR阳性亚组的患者中，该药物的疗效还需要更多的研究来确认。

　　简单来说，某些癌细胞的增殖需要表皮生长因子的参与刺激，Necitumumab与西妥昔单抗的作用原理都是与表皮生长因子受体的配体结合域结合，阻止表皮生长因子受体的激活，从而抑制癌细胞的生长与增殖。

　　免疫检验点药物是二线治疗的标准方案

　　这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab，商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab，商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者；Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明，一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗，相比于多西他赛，Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2mvs6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率：结果显示，随着PD-L1表达率的提高，患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大，不过即便PD-L1表达＜1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

　　Pembrolizumab的临床结果是，NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%，其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过，在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中，该药反应率可以达到50.0%，这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。Pembrolizumab与化疗相比又如何呢？在NSCLC患者(肺腺癌或鳞癌)的二线治疗中，Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。

　　癌症的免疫疗法是当前的研究热门，也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1(programmeddeath1)，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制性信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

　　二线治疗的另外一个可选方案是多西他赛联合雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)靶向的抗体药物，在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。一项临床研究比较进展期肺癌的二线治疗，在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab能够进一步提高生存期1.4个月。这是迄今为止第一个在进展期鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物，虽然这个优势缺乏惊喜，但也不失为二线治疗的一种选择方式。

　　实体瘤的生长一定需要新生血管来运输养料，那么就要借助一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管新生的药物就是专门阻断这一路径，从而抑制肿瘤的发展，缩小肿瘤的体积。再说一下多西他赛(Docetaxel)。多西他赛与紫杉醇(Paclitaxel)类似，属于微管抑制剂(microtubuleinhibitors)，也是一类经典的化疗药物。它们的作用原理是与β-微管蛋白亚单位结合，促进微管聚合并抑制其解聚。聚合状态下微管的稳定作用可以阻止细胞的有丝分裂，并最终导致细胞凋亡。

　　阿法替尼：略有优势

　　2016年4月，EMA和FDA双双批准阿法替尼(afatinib)用于治疗晚期肺鳞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究：针对IIIB/IV期鳞癌患者标准一线治疗失败后的二线治疗方案，头对头比较阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。结果显示，从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼(50.5%vs39.5%)，但二者的客观反应率都不算高(5.5%vs2.8%)。从生存期来看，阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月(2.6mvs1.9m)，中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势(7.9mvs6.8m)。

　　阿法替尼与其前辈吉非替尼和厄洛替尼相似，属于小分子口服TKI，共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同的是，阿法替尼对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用，甚至具备应用于既往EGFR抑制剂治疗失败后的NSCLC的可能性。