强化血液灌流联合激素冲击对百草枯中毒患者血液清除及肺纤维化的影响

　　作为一种高效能的非选择性接触型吡啶类除草剂，百草枯具有良好的除草效果，且进入土壤后迅速失活，农作物无残留，因此被广泛用于农业生产中[1]。然而，百草枯对于人畜具有强烈的毒性，小剂量百草枯即可引起各组织器官损伤，并导致极高的死亡率，还可引起急性肺损伤，并进一步引起不可逆的肺组织纤维化和限制性的呼吸困难，最终导致患者死亡[2，3]。目前，对于急性百草枯中毒尚缺乏特效的治疗方法，临床以急性中毒处理以及血液灌流治疗为主[4]。研究显示，强化血液灌流疗效显著，而甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗有利于减轻急性肺损伤，抑制肺组织纤维化[5]。本研究观察了强化血液灌流联合甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗对于急性百草枯中毒的临床疗效，现报道如下。

　　1、资料与方法

　　1.1、一般资料

　　选取2010年2月至2016年2月本院收治的急性百草枯中毒患者为研究对象。纳入标准：①符合《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》中关于百草枯中毒的诊断标准，患者有中毒病史，并表现出典型的临床症状[6]；②口服20%百草枯溶液10～20ml；③14岁≤患者年龄＜60岁；④患者家属知晓本研究内容，并签署知情同意书。排除标准：①非经消化道中毒者；②合并肝、肾功能障碍患者；③病史＞2周。共58例患者符合条件，采用完全随机化方法将其分为试验组和对照组，每组各29例。试验组：男13例，女16例；年龄14～58岁，平均（31.5±10.2）岁；口服百草枯溶液（15.4±5.4）ml，服毒至入院时间为（6.0±2.8）小时，急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分为（10.2±6.4）分。对照组：男12例，女17例；年龄15～59岁，平均（32.0±11.4）岁；口服百草枯溶液（14.8±5.9）ml，服毒至入院时间为（5.9±2.6）小时，APACHEⅡ评分为（11.0±6.7）分。两组患者一般资料比较均无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得本院伦理审查委员会审查通过。

　　1.2、治疗方法

　　两组患者入院后均立即给予常规中毒处理措施：①立即阻断毒物吸收，包括洗胃、灌胃、导泻等；②促进毒物排出，补充液体，给予静脉利尿剂；③其他对症治疗措施：口服维生素E、维生素C及甲硝唑漱口，防止口腔黏膜损伤，静脉应用质子泵抑制剂防治急性胃黏膜损伤，必要时给予抗感染、机械通气等治疗措施[7]。两组患者均给予强化血液灌流治疗：采用珠海健帆公司生产的一次性树脂血液灌流器HA-230进行强化血液灌流，参数设置：血液流率100ml/min，逐渐增加至200ml/min，灌流时间为120分钟，灌流次数3次/天[8]。试验组患者在此基础上给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（比利时PfizerSA，国药准字H20130301，规格：40mg）1000mg，静脉滴注，于第4天逐渐减量。两种药物均于治疗7天后停用[9]。

　　1.3、检测方法和观察指标

　　①分别于治疗前（Tpre）、治疗后即刻（T0）、治疗后8小时（T8）、治疗后16小时（T16）采集患者静脉血以检测百草枯浓度，绘制血清百草枯标准曲线，并计算百草枯清除率。②治疗后1、3、7、14天采用高分辨率CT（highresolutioncomputedtomography，HRCT）评分以及血清透明质酸（hyaluronicacid，HA）、基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）水平评估患者的肺纤维化程度。采用MAGLUMA1000化学分析仪检测HA水平，采用酶联免疫吸附测定检测MMP-9水平，根据Goddard评分标准对患者双肺的上肺野、中肺野、下肺野进行HRCT评分：异常比率＞75%计4分；50%＜异常比率≤75%计3分；25%＜异常比率≤50%计2分；异常比率≤25%计1分；无异常计0分[10]。③观察两组患者的生存情况，计算患者的生存率。

　　1.4、统计学方法

　　采用SPSS21.0软件进行数据统计分析。计量资料以x±s表示，比较采用两独立样本Student-t检验；计数资料以%表示，比较采用χ2检验；两组不同时间点百草枯含量、HRCT评分、MMP-9水平、HA水平比较采用重复测量方差分析。P＜0.05表示差异具有显著性。

　　2、结果

　　2.1、两组患者不同时间点百草枯含量和清除率比较

　　两组患者治疗后血液中百草枯含量相对降低；试验组患者T0及T8时间点百草枯含量显著低于对照组（P＜0.05）；试验组患者T0时间点百草枯清除率显著高于对照组（P＜0.05），T8、T16时间点百草枯清除率比较无显著差异（P＞0.05）（表1）。

　　2.2、治疗后不同时间点两组患者肺纤维化程度比较

　　与治疗前相比，治疗后两组患者HRCT评分、HA水平均逐渐升高（P＜0.05），而试验组患者上述指标的升高幅度显著低于对照组（P＜0.05）。两组患者MMP-9水平先升高，后逐渐降低，治疗前后比较有显著差异（P＜0.05）。治疗后1天和14天，MMP-9水平组间比较无显著差异（P＞0.05），治疗后3天和7天MMP-9水平组间比较差异显著（P＜0.05）（表2）。

　　2.3、两组患者生存率比较

　　试验组共14例患者生存，生存率达48.3%；对照组共6例患者生存，生存率达20.7%；两组间生存率比较差异显著（P＜0.05）。

　　3、讨论

　　近年来，随着我国农村地区农药种类的改变，农药中毒的疾病谱也有所变化，主要体现在有机磷农药中毒患者数量相对减少，百草枯农药急性中毒患者数量增多[11]。与有机磷农药中毒不同，百草枯引起的组织损伤为不可逆性的改变，其致病机制可能为超氧化物形成导致组织细胞损伤[12]。百草枯最易损伤肺组织，可在患者肺组织产生氧自由基，氧化肺泡上皮细胞膜脂质双分子层，破坏肺泡膜结构，引起肺组织肿胀、变性及坏死，病理切片下可见肺内出血、水肿、透明膜形成，最终可引起肺组织纤维化，是导致患者死亡的主要原因[13]。

　　血液净化是各种严重中毒的主要手段之一，有文献报道，采用HA230树脂血流灌流器可将血浆百草枯浓度降低70%[14]。除吸附百草枯等脂溶性大分子毒物等主要作用外，血液灌流还能够减轻炎性反应、清除炎性介质，保护重要脏器[15]。强化血液灌流是在常规血液灌流基础上增加灌流的频率和强度，从而达到较好的灌流效果。有研究报道，与常规灌流相比，强化血液灌流可以提高百草枯的清除率和患者的生存率[16，17]。本研究采用完全随机化的方法，但两组患者均接受了强化血液灌流治疗，因此两组患者均取得了一定的治疗效果。治疗后两组患者血清中百草枯浓度均显著降低，证实了强化血液灌流对百草枯有效的清除效率。但单独应用强化血液灌流治疗效果欠佳，仍有大量患者因残余百草枯的毒性而致残或致死。这可能是由于已经吸收的百草枯发挥了毒性作用，而且强化血液灌流并不能彻底清除血液中的毒素。因此需要联合其他治疗手段治疗百草枯中毒引起的脏器损伤，改善患者预后[18]。值得注意的是，本研究中试验组患者治疗后即刻及治疗后8小时百草枯含量均显著低于对照组，而治疗后即刻百草枯清除率显著高于对照组，表明大剂量激素冲击治疗可能加强强化血液灌流的清除效率。另外，百草枯所致的肺纤维化是引起患者死亡的主要原因，如何逆转肺纤维化已成为目前研究的重点。研究显示，采用肾上腺皮质激素治疗，能够显著降低肺纤维化水平，从而改善患者的肺功能[19]。肾上腺皮质激素是治疗肺纤维化引起的限制性呼吸困难的主要方法，其作用机制为抑制毒物引起的急性炎性反应，抑制炎性细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等细胞活化，从而减少胶原的生成，减轻肺纤维化[20]。本研究通过观察HRCT评分评估患者肺纤维化程度，以及血清HA、MMP-9等肺纤维化关键分子判断肺纤维化进展，结果表明，联合应用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗后，患者肺纤维化程度得到改善，血清HA和MMP-9水平较对照组降低。MMP在百草枯中毒引起肺纤维化的病理生理过程中扮演重要角色[18]。本研究通过应用强化血液灌流联合甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗取得了良好的效果，患者的生存率达48.3%，与刘建[21]研究结果相符，表明大剂量激素冲击能够在一定程度上缓解肺组织的纤维化进程。

　　综上所述，采用强化血液灌流联合甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗能够显著提高急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率，缓解肺纤维化程度，提高患者生存率。