吴一龙教授：原创共识发布，推进免疫治疗规范应用

　　2017年3月3日，第十四届中国肺癌高峰论坛在广州召开。本届大会以“精准与联合：共谱免疫治疗新乐章”作为主题，分为四个篇章，分别为：肺癌免疫治疗应用篇、肺癌免疫治疗探索篇、肺癌免疫治疗2.0展望篇及肺癌免疫治疗共识篇。

　　在压轴的一章中，本届大会执行主席、广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授以“免疫治疗：混沌、曙光、探索”为题，对整场大会进行了总结，介绍了会前所进行的中国肺癌高峰论坛网络调查问卷结果，并根据结果总结出主要的几大问题，发布了与之相关的5项共识。

　　正本清源，强调肺癌免疫治疗的狭义概念

　　什么是肺癌的免疫治疗？

　　之所以提出这一问题，在于目前临床医生及患者均对肺癌免疫治疗概念存在一定程度的误读、误解与误用。吴教授表示，如果要精准地开展免疫治疗，使其能真正惠及患者，那么首要的任务就是正本清源，明确肺癌免疫治疗的定义。

　　吴教授介绍，广义的免疫治疗包括作用于免疫系统本身的主动免疫及以免疫机制为基础直接作用于肿瘤的被动性免疫（过继性）治疗。目前所指的肺癌免疫治疗，特指免疫检查点（check－point）抑制剂［包括：细胞毒T淋巴细胞抗原－4（CTLA-4）或程序性死亡受体1（PD1）抑制剂及程序性死亡受体配体－1（PD-L1）抑制剂］治疗，为调节T细胞功能的主动免疫。

　　根据现有的国际及国内临床证据，为了避免误导，大会形成了第一条共识：

　　目前肺癌的免疫治疗特指check－point抑制剂治疗

　　谨慎选择，强调有选择地使用免疫治疗

　　Check－point抑制剂能否用于驱动基因阳性的肺癌？

　　2015年的肺癌论坛中，吴教授率先将肺癌分为“聪明的”及“愚蠢的”。在本次大会上，吴教授结合近期研究结果，将“聪明与愚蠢”的肺癌概念进行“升级”。吴教授将驱动基因驱动的的肺癌定义为“愚蠢的”，而将“驱动基因不明”的肺癌定义为聪明的。根据目前已有的研究数据，免疫治疗（PD1/PD-L1抑制剂）在EGFR突变（愚蠢的肺癌）的患者中并无显著获益。

　　根据目前的研究数据，为了指导临床明智地使用免疫治疗，避免因盲目使用而导致的经济、资源及人力的浪费，大会形成了第二条共识：

　　Check－point抑制剂目前不推荐用于驱动基因阳性的患者

　　合理筛选，优化治疗效价比，为患者提供最合适的抗肿瘤治疗

　　免疫治疗，选择还是不选择患者？

　　对于“如何有效筛选出能够从免疫治疗获益的人群”以及“PD-L1的表达水平能否预测患者疗效”这些问题，学界一直未能形成定论。

　　2017年1月19日，《自然》（Nature）杂志发表的一篇综述，提出了一种全新的免疫肿瘤分类，以肿瘤为中心，将其分为三种表型，分别为免疫炎症型（theinflamedphenotype）、免疫豁免型（immune－excludedphenotype）及免疫沙漠型（immune－desertphenotype）。这一新的分型为临床根据免疫治疗筛选患者带来了希望。而目前对于肺癌免疫治疗，最常用的疗效预测物仍是PD-L1的表达水平。然而，由于技术上的局限，PD-L1表达水平在临床应用中存在以下技术陷阱：①试剂的敏感性和结果的解释；②标本的量和质（保存时间和方法）；③某些肿瘤仅表现为小灶性PD-L1表达；④鳞癌和非鳞癌存在很大的不同；⑤肿瘤细胞或微环境（如T细胞）PD-L1的不同意义；⑥免疫系统的动态变化：PD-L1空间和时间表达的异质性。

　　另一方面，治疗效价比（cost－effectiveness），即抗肿瘤治疗的价值，在学界内的关注度逐年增长。从2014年开始到去年，ASCO和ESMO都提出了肿瘤药物治疗的“价值框架评分系统”。这一系统，不单单只评估抗肿瘤治疗的疗效，而是结合多维因素（包括患者经济能力、个人意愿、医疗保险覆盖情况等），聚焦治疗的综合价值，力求为患者提供“最适治疗”。而日本与美国的资料显示，对于免疫治疗的cost－effectiveness显示，对患者不加选择时，治疗获益<20%，而进行选择后，治疗获益可达约49％。

　　因此，综合考虑肺癌的最新免疫分型、免疫标志物检测的技术陷阱及免疫治疗的cost－effectiveness，大会形成了第三条共识：

　　选择患者能更好满足肿瘤治疗价值策略

　　敲响警钟，免疫治疗相关的毒性事件不容小觑

　　我们熟悉免疫治疗的毒副作用了吗？

　　近年来，由于免疫检查点抑制剂在疗效方面取得的骄人成绩，其在安全性方面的隐忧并未得到足够关注。根据已发布的研究，免疫治疗导致的相关性不良事件（AE）可发生于人体各个部位。另外，一小部分患者接受免疫治疗后甚至会出现肿瘤加速进展的现象，即患者在免疫治疗后的肿瘤生长率是治疗前的两倍以上，被称为HyperProgressiveDisease（HPD）。而且，还有罕见的静坐不能（Akathisia），危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等，均值得临床警惕。

　　因此，结合现有关于免疫治疗不良反应的数据，大会形成了第四条共识：

　　需高度重视Check-point抑制剂的毒副作用，对于PS-2，高龄（>65岁）的肺癌患者需慎用

　　迎击耐药，防患未然

　　免疫治疗可能出现耐药吗？

　　免疫治疗的耐药，目前被分为3大类：①原发耐药（primaryresistance）；②适应性耐药（adaptiveimmuneresistance）；③获得性耐药（acquiredresistance）。另外，exhaustedT细胞的表观遗传稳定性限制了PD1抑制剂的治疗持久性。

　　面对耐药困境，吴教授指出，应该积极探索可能克服耐药的策略。对此，吴教授也提供了以下思路：①探索其他可替代的标志物；②探索从单一标志物到多个标志物联合的综合评价的可能；③建立中国患者数据库，提供高质量的临床证据；④进一步探索免疫联合治疗策略；⑤探索基于PD-L1表达即肿瘤浸润性淋巴细胞状态制定治疗策略。

　　综上，大会形成第5条共识：

　　需探索克服免疫治疗耐药的策略

　　在演讲最后，吴教授对共识进行了总结。

　　《中国医学论坛报》编辑在会后针对共识对吴教授进行了现场采访，并将吴教授的访谈内容整理成文，以飨读者。

　　请您为我们简要介绍此次关于免疫治疗共识发布的背景。

　　吴一龙教授

　　首先，需要理清，共识与指南存在区别，指南的制定对证据的要求很高，而在高质量证据较为有限时，则可通过领域内的专家和学科带头人的临床经验，针对具体临床问题，进行讨论、争鸣，最后形成共识，以规范临床治疗或改变临床实践。

　　追溯免疫治疗的历史，近几年随着免疫检查点抑制剂的出现，发展呈“燎原之势”，但我们前几年大会的主题均未选择免疫治疗，原因就在于，相关的研究证据太少，讨论时机还未成熟。但今年，随着国际数项重磅免疫研究数据的发布，引发了临床实践的变革，而且，目前我国国内有十几项免疫治疗相关的研究正在进行，将为我们提供出有力的数据，进一步规范临床。因此，我们将免疫治疗选为本次大会的主题，同时也调研免疫治疗相关的疑惑，开展网络问卷调查，明确临床现存的问题，集合国际资料及国内经验，写成共识，以防止临床不良习惯的形成。遗憾的是，我们目前尚缺乏本国患者的数据，因此，此次只能集结专家学者的经验，形成共识。但毋庸置疑，这5项共识，都将对临床产生重大影响。

　　国际上是否有类似共识？此次大会发布的5项共识的主要特色是什么？

　　不，此次中国肺癌论坛上形成的这5项共识是完全原创的！我们立足于我国患者及临床医生的需求，以解决临床问题出发，在参考国际重磅研究的数据基础上，结合自身应用经验，形成了这5项共识。

　　这5项共识，第一项理清肺癌免疫治疗的概念，防止临床误用；第二项建议有选择地使用免疫治疗，以实现对其的“明智选择”；第三项结合抗癌治疗效价比，以患者为中心，关注治疗的整体价值；第四项则提醒临床警惕免疫治疗的毒性事件；第五项针对免疫治疗耐药提出对策。可以说，这5项共识都可能对临床产生革命性影响。

　　针对共识，您未来的计划有哪些？

　　此次共识只选择了证据支持比较丰满的几项免疫治疗中的问题制定了共识。然而，免疫治疗作为一项近年来新兴的疗法，其在临床实践中仍存在诸多“未解之谜”。我们希望，随着免疫治疗相关研究的不断开展，数据的不断丰满，以及我国患者数据的补充，我们能解开更多的免疫治疗的“谜题”，制定相关共识或指南，规范临床，真正的惠及患者。

　　另外，对于抗癌治疗的效价比问题，也将是我们未来工作的一个主要方向。在ASCO和ESMO都提出了肿瘤药物治疗的“价值框架评分系统”，我们CSCO也计划能在未来推出适合我国国情的评价抗癌治疗效价比评价系统。但必须指出的是，制定这一评价体系是一项极为复杂的工作，需要极大的时间及精力、物力及人力支持，因此不能操之过急。