徐兵河教授：夯实乳腺癌治疗的基石

　　2016年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河教授，带来了一项晚期乳腺癌化疗药物研究的口头报告。在报告中，徐教授介绍了一种应用基因工程方法制备的埃坡霉素类似物utidelone（UTD1）治疗蒽环类和紫杉类耐药性晚期乳腺癌（MBC）疗效的临床研究结果。

　　在会议前期对徐教授的采访中，我们了解到，这项全国多中心、临床Ⅲ期研究，在蒽环类和紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者中，对比了UTD1联合卡培他滨与卡培他滨单药的疗效。这项研究的主要结果，即联合治疗组与单药治疗组相比，无论是患者的无进展生存（PFS）还是客观有效率（ORR），联合治疗组都要显著优于卡培他滨单药治疗组。同时，该药产生的骨髓抑制毒性较轻。

　　2017年2月10日，《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）在线发表了这项全国多中心、临床Ⅲ期研究的结果，UTD1联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，能够为MBC患者带来更大获益（8.44个月对4.27个月，P＜0.0001）；来自法国曼诺（J.Minjoz）大学医院的皮福特（XavierPivot）教授，也撰文进行同期述评。

　　为了能够更好地了解UTD1这个化疗新药在MBC患者中的治疗研究过程，本报记者采访了研究的通讯作者徐兵河教授。

　　UTD1研究发表的点滴感悟

　　徐兵河教授：晚期乳腺癌的治疗进展，更多依赖于内科治疗的进展，而内科治疗的进展则更多体现于新药在临床上的研发与应用。MBC患者治愈的希望可以说非常渺茫，能够在临床治疗上延长患者的生存，减少治疗期间的痛苦，是医生与患者共同的治疗目标。

　　这项研究在2016年ASCO年会进行口头报告之后，得到LancetOncol的约稿邀请，认为研究的结果将会为MBC患者带来有效的生存获益。在去年10月份，我们完成了文章的整理和撰写工作，在经过同行审阅之后，文章于今年2月10日在线发表。

　　这项研究能够在国际会议上以口头报告出现，同时被LancetOncol杂志约稿，我个人的体会主要有以下几点。

　　首先，这项研究是我国自主研发的新药UTD1在MBC患者中的疗效研究。通过在临床Ⅰ期和Ⅱ期的研究，我们看到了UTD1一个最大的特点，就是患者几乎没有出现骨髓抑制的毒性，神经毒性虽然存在但要较国外同类药物[例如伊沙匹隆（ixabepilone）]低，而且疗效较好。我们通过Ⅰ期研究探索了不同的给药方式，起初为3周一次剂量较大的给药，发现神经毒性较大，随后研究者降低了给药剂量，同时改为连续5天的给药方式。我们的Ⅰ期研究结果发表在《肿瘤化疗与药理学》（CancerChemotherPharmacol，2011，68：971）。

　　在Ⅱ期的研究中，我们选择了蒽环类和紫杉类治疗失败的MBC患者，观察了UTD1单药、UTD1联合卡培他滨的疗效，获得了单药28.6%、联合用药43.8%的客观缓解率（ORR）[《血液学与肿瘤学杂志》（JHematoOncol），2016，9：68]。

　　在LancetOncol研究的同行审校过程中，也有审稿人提出需要出示Ⅰ期和Ⅱ期的研究结果。由此可见，及时整理、统计并发表前期研究的结果，对于研究的延续和最终研究结果的发表，非常重要。

　　其次，研究设计是一项临床试验的关键。在本研究中，我们选择了既往蒽环类和紫杉类药物治疗失败的、难治性乳腺癌为研究人群，这类人群的标准治疗药物为卡培他滨。那么，在标准治疗上，联合另外一种药物进行治疗，在既不违反治疗方案的基础上，又可能会提高疗效。即使联合的新药不一定会提高疗效，但至少能够保证卡培他滨的治疗效果。由此可见，制定好的研究设计方案，也会对未来研究结果有重要影响。

　　第三，要仔细推敲研究的主要研究终点。究竟是选择无进展生存（PFS）期还是总生存（OS）期，根据前期的研究结果，选择合理的研究终点是非常重要的。本研究选择了PFS作为主要研究终点，主要根据以下几点：①PFS为主要研究终点，可以较快地看出药物的疗效；②如果选择OS作为研究终点，由于患者在出组之后接受的治疗不同，会影响后续研究结果解读。

　　第四，对于一项临床Ⅲ期研究，对研究数据的质量控制，要求很高。特别是选择PFS作为研究终点，需要有第三方来进行评估。本研究的所有数据，都经过了中心评估。同时，研究者本身也对数据进行了评估。在研究中可以看到，研究者本身的研究结果甚至要差于独立评估委员会的评估。

　　第五，需要在临床研究注册网站进行注册，有利于审稿人更好地去了解研究的各项基本信息。

　　可见一项研究，从立项开始，到研究设计、研究终点的制定、质量把控，都要有一个严格的管理。设计合理、质量可靠，将有助于研究的发表。

　　徐兵河教授：在文章的审校过程中，我们基本上没有遇到审稿人难度很大的提问。有位审稿人，对于我们最终以目前同类药物伊沙匹隆为参考，得出两者在疗效和毒性方面存在显著差异的结论，提出了指正，认为只有当两种药物进行头对头比较之后，才能得出孰优孰劣的结论。

　　对于UTD1在未来的研究前景，我们也希望能有一天看到，我国自主研发的药物，能够在世界范围内的其他国家上市，造福患者。

　　总结

　　目前，乳腺癌的研究很多都关注在靶向药物研究上，对于化疗药物的研究有所忽视。其中主要原因之一是开发一个新的有效化疗药物越来越难；同时，化疗药物相对较低的经济利润也是影响其开发的一个原因。但是化疗药物作为乳腺癌乃至所有肿瘤治疗的基础药物，仍然需要得到更多的关注。绝大多数靶向药物也都是与化疗药物联合应用才能更好地发挥疗效。

　　经典细胞毒药物审批的严格道路

　　来自法国的Pivot教授对于UTD1的研究，从药物审批过程中可能会被考量的因素方面，提出了自己的观点和建议。

　　首先，得到确定的OS获益数据是药物审核中无可争辩的标准，但这并非易事，会受到很多挑战。PFS作为常用的OS替代标准，也会出现PFS延长而未看到OS延长的情况。在本研究中，研究者巧妙地设计了分层评估OS，只有在共同研究终点PFS得到显著延长时才会对另一共同研究终点OS有效评估。研究初期数据提示，患者在PFS评估相同时间点得到了OS显著获益。然而，在将UTD1推荐为常规应用之前，还是需要证明OS延长的确定数据。

　　其次，Pivot教授认为，研究应该对患者进行选择。例如，欧洲药品管理局曾基于不同患者群，包括HER2-患者的疗效分析，扩大了化疗药物艾日布林的产品信息。这种“补救措施”并不常见，也足以强调了在一个定义明确的患者群中进行药物研究的重要性。希望这个问题在本研究后续过程中能够得到重视。