获评2017 ASCO-SITC官网亮点项目：普那布林

　　美国东部时间2017年2月25日上午，奥兰多，ASCO-SITC为期三天的会议闭幕，其官方网站上随即总结并公布了此次会议的五个亮点项目。其中，万春医药(BeyondSpring)的普那布林主题演讲表现抢眼，得到评委会的广泛盛赞，成为大会官网上发布的五个亮点项目之首。

　　ASCO-SITC由ASCO与SITC首次联合举办，ASCO是美国最高水平的癌症药物临床学术大会，能够入选ASCO会议做主题演讲的项目要经过组委会专家层层把关和筛选，今年只有数十项创新癌症诊疗临床实践的研究结果在此向全球发布。

　　由ASCO、SITC举办的系列会议历来是华尔街投资者和分析师密切关注的事件，会上的有利数据常能显著提高公司市值。据统计，在过去多年中，中国的科研人员能够获邀前往ASCO会议上做主题演讲的也就在个位数之内，而普那布林能够三度受邀参加ASCO会议，并在此次不仅做主题演讲更是获得评委会的一致认可获评亮点项目，是中国创新药研发科学家令人鼓舞的更进一步。

　　在对有过往治疗史且有可测量病灶的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中，多西他赛和普那布林联合用药与多西他赛单独给药相比，总生存(11.3个月对6.7个月)和无进展生存(3.7个月对2.9个月)均有优势，且持续缓解时间提高将近一年(12.7个月对1个月，P<0.05)。大会评委之一，HeatherL.McArthur教授认为，关于普那布林的发现＂肯定是振奋人心的＂。

　　多重功效击杀肿瘤细胞

　　Cedars-Sinai医学中心的医学博士AlainMita代表加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究员以及普那布林的开发公司——BeyondSpring，介绍了普那布林联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期随机临床研究结果。

　　作为一种新型小分子化合物，普那布林能够依附于微管蛋白的秋水仙碱结合位点，从而抑制微管蛋白的结合。多西他赛是微管蛋白稳定剂，是乎从机理上两个药物的合用会有冲突。

　　然而，研究表明，普那布林和多西他赛联用增效减毒，普那布林能在肿瘤微环境中发挥多重功效，其中包括：1.通过激活Caspase-3直接诱导肿瘤细胞凋亡；2.促进树突状细胞成熟，从而进一步促进T细胞介导的肿瘤杀伤作用；3.促进保护中性粒细胞免于凋亡的一系列细胞因子的释放。

　　展现强大免疫效果

　　在正在进行的II期临床试验中，共有163例ⅢB/Ⅳ期NSCLC癌患者入组进行普那布林联用多西他赛和多西他赛单独用药作为NSCLC二/三线治疗药物的随机临床研究，选择总生存期为主要终点。受试者进行双队列研究，分为接受30mg/m2普那布林给药的患者组(队列1)和接受20mg/m2普那布林给药的患者组(队列2)，以减少药物引发的不良事件。各组的多西他赛给药均在每周期的第1天(21天一周期)给药，剂量为75mg/m2，而普那布林则在第1天和第，8天给药。

　　在在包含105名有或没有可测量肺病灶的患者的队列1中，接受30mg/m2普那布林联合多西他赛给药组患者的中位总生存期达到8.7个月，而接受多西他赛单药的则为7.5个月，仅1.2个月差异未能满足统计学显著性要求。而两组持续缓解时间之间11.2个月的差异(联用组12.7个月对单药组1.5个月)达到统计学显着性要求(P<0.05)，体现了研究药物的免疫治疗效果。

　　当仅分析76例有可测量病灶的患者亚群时，普那布林30mg/m2剂量组对中位生存期的改善更为明显，达11.3个月，而多西他赛单药组则为6.7个月，但4.6个月的差异仍然没有满足统计学显著性要求(p=0.29)。而缓解持续时间的差异同样十分显著(联用组12.7个月对单药组1.0个月，P<0.05)。

　　更让人意外的是，普那布林还能够缓解多西他赛引发的中性粒细胞减少症。多西他赛单药治疗的患者中约有33％在第一个治疗周期内发生4级中性粒细胞减少症，而仅有3％至5％的普那布林/多西他赛联用治疗的患者发生上述情况(P<0.0003)，同时败血症(3.6％对0％)、严重感染(3.6％对0％)和毒性引起的多西他赛剂量下调(19.2％对6.7％)均有改善。

　　普那布林可能会造成部分不良事件加剧，其中包括腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕和高血压；但是当普那布林的剂量从30/m2降至20mg/m2时，以上几乎所有事件的严重程度和发生频率都有降低。Mita博士还指出，试验期间观察到的高血压是一过性的，在施用普那布林后数小时内发生，消退后没有并发症。

　　基于这些发现，DUBLIN-3国际III期临床试验已经开始，在至少有一个可测量肺病灶的晚期非小细胞肺癌患者中考察对比多西他赛联用普那布林与多西他赛加安慰剂的作为二/三线用药的治疗效果。

　　多方挖掘PD1之外价值引爆点

　　为了更全面地探索普那布林的免疫增强效果，同时还有其他在非小细胞肺癌中的临床试验在进行中。结肠癌和乳腺癌模型中的临床前研究表明，普那布林抑制肿瘤生长的机理不同于程序性死亡受体1（PD1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗的抑制机理，因而能够与其发挥免疫治疗的协同作用。这也促成了另外两项正在进行中的由研究者发起的普那布林和PD1单抗在非小细胞肺癌中的I/II期临床试验。

　　考虑到普那布林的复杂作用机理，＂我认为，对于这种药物，我们仍然有很多需要了解＂，McAuthur教授说。“例如，厘清真正有益的抗肿瘤效应和其中粒细胞保护效应的关系十分重要。”

　　普那布林

　　普那布林是一种新型小分子免疫增强药物，通过激活树突性细胞来激活T细胞，能够靶向肿瘤血管并激活JNK以诱导癌细胞凋亡。