盐皮质激素受体拮抗剂在CKD中的应用

　　慢性肾脏病（CKD）是导致死亡的非传染性病因，现有的控制血压（BP）的方法仅可延缓CKD进展并不能阻止进展。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂—血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）—可改善CKD患者肾脏结局，但不足的是RAAS阻断剂存在醛固酮逃逸现象仅部分患者有效。

　　研究表明，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）对心血管具有保护作用，且可有效治疗顽固性高血压；但MRA对CKD进展的影响尚不十分明确。为此，芝加哥大学的GeorgeBakris和同事对现有的关于MRA的研究进行了概述。

　　阻断醛固酮

　　螺内酯（第一代类固醇MRA）是一种非选择性拮抗剂，可阻断雄激素/孕酮受体导致男子乳腺发育。依普利酮是一种选择性拮抗剂，但其疗效较低。目前有关MRA的研究重点主要为抵抗醛固酮过量引起的副作用。

　　小鼠模型显示，螺内酯可显著降低软组织和血管钙化，延长生存期，且不影响血清钙或磷水平。依普利酮可有效逆转醛固酮引起的肾小球肥大和系膜扩张；抵抗醛固酮引起的ACE-2减少、ACE/ACE-2比增加的作用，继而增加ACE-2浓度。

　　血液透析患者服用螺内酯（50mg，3次/周）可控制和改善颈动脉粥样硬化性疾病。低剂量安体舒通（25mg，3次/周）可降低内皮功能障碍和心率变异性。

　　服用螺内酯25mg/天的ESRD不伴心衰的患者心源性脑血管死亡率为4%，而对照组为11.7%；总死亡率也显著降低。主要作用机制为螺内酯可改善内皮功能、降低左心室大小，且独立于BP控制或肾脏钠排泄。

　　活供体肾移植受者使用螺内酯（25mg，术前1天，术后3天）可减少氧化应激，且不影响肾功能或减少肾小管损伤生物标志物。

　　降低尿蛋白

　　降低蛋白尿可延缓肾功能下降。MRA是目前抗ACEi或ARB治疗的CKD蛋白尿患者的标准治疗药。荟萃分析显示，螺内酯可显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿和尿蛋白/肌酐比。

　　接受ACEi/ARB治疗的CKD蛋白尿患者使用MRA可有效降低蛋白尿和血压；依普利酮（50mg/天）与ACEi/ARB联合使用可显著降低尿蛋白和尿白蛋白与肌酐比。

　　临床上使用MRA的主要副作用是可降低估计肾小球滤过率（eGFR）、引起高钾血症，尤其是晚期CKD患者。随机对照试验显示，螺内酯治疗1年，患者尿蛋白/肌酐比从2.1g/g降至0.9g/g；eGFR从相比基线下降9.1%降至6.2%，而对照组为相比基线下降9%。

　　最新研究表明，24小时蛋白尿≥1g（平均3g）的糖尿病或非糖尿病CKD患者，接受螺内酯（25mg/天）和ACEi/ARB联合治疗第1个月eGFR急剧下降（平均减少5.1ml/min/1.73m2），随后趋于稳定；蛋白尿降低61%。

　　治疗初期eGFR降低可能是由血液动力学改变导致的短暂性作用，早期干预后长期MRA治疗可减缓eGFR下降速度，CKD2期和3期患者早期干预可获益于MRA长期治疗。晚期CKD患者肾功能受限，即使轻度eGFR降低也不能耐受，不适宜使用双重RAAS阻断。

　　高钾血症

　　据报道，螺内酯12.5mg/天治疗1周后血钾平均增加0.4mEq/L；MRA治疗的患者高钾血症风险增加一倍，高钾血症仍然是MRA应用的主要难点。MRA治疗时给予耐受良好的钾结合剂有助于评估高钾血症风险患者使用MRA的潜在风险或降低RAAS阻断剂剂量。

　　MRA治疗时通常会给予低钾饮食和袢利尿剂以降低高钾血症风险，但在临床上，效果并不十分理想，大多数患者需停用MRA。聚苯乙烯磺酸钠是晚期CKD患者高钾血症的常用治疗药，但有效性和安全性并不理想。而新型钾结合剂patiromer和ZS-9的出现，为患者带来了福音。

　　Patiromer是唯一获批的用于CKD和RAAS抑制剂慢性高钾血症的药物。最常见的不良反应有：便秘，低镁血症，低钾血症，腹泻，恶心，腹部不适和肠胃胀气。

　　ZS-9是一种不溶于水，不被人体吸收的阳离子交换剂，主要在肠道内发挥作用。ZS-9可预防RAAS抑制剂引起的高钾血症，治疗48小时后可有效降低血钾水平，维持正常血钾水平。最常见的副作用是胃肠道不适，包括便秘。ZS-9目前正在接受FDA审查，有望在2017年获批。

　　Finerenone

　　Finerenone是一种新型选择性非类固醇MRA，高钾血症风险较低，可选择性与盐皮质激素受体结合。多中心随机对照试验表明，finerenone可降低尿蛋白（剂量依赖性），且具有较低的高钾血症风险。目前尚处于研究阶段。

　　现有的研究支持使用MRA减缓CKD进展；MRAs与新型钾结合剂的联合使用为应用于CKD3b-5期患者奠定了基础。