高危非致残性脑血管病如何抗血小板？——PRINCE研究中期结果

　　2016年，随着高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）诊疗指南的发布，这一发病后并未遗留显著残疾的缺血性脑血管病人群获得了人们更多关注。针对该人群的抗血小板治疗问题，我国的PRINCE研究团队探索了两种不同用药方案的疗效。

　　轻型卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见、最不稳定的缺血性脑血管病，复发性卒中的发生率高，临床上不容忽视。2013年的CHANCE研究显示，与单用阿司匹林治疗相比，24小时内应用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，可以降低轻型卒中和TIA患者的卒中复发风险，这一研究改变了美国的卒中二级预防指南。

　　不过，CHANCE研究的药物基因组学研究显示，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的慢代谢型患者中，采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗并没有显示出整体人群的获益，而慢代谢型患者在亚洲人群中更为常见。替格瑞洛主要由CYP3A4酶代谢，在急性冠状动脉综合征中更为有效，而对于具有卒中病史的患者，其出血风险有所增加。替格瑞洛对卒中患者的风险与获益值得进一步探索和深入研究。

　　PRINCE研究旨在确定替格瑞洛加阿司匹林对轻型卒中和TIA患者，特别是对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者的安全性和血小板反应性。在2017年国际卒中大会上，首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授代表PRINCE研究团队，就该研究的中期分析结果进行了口头报告。

　　研究概述

　　PRINCE研究是一项前瞻性，多中心，随机分组，开放标签，阳性药物平行对照，盲法评价结局的研究。研究纳入了24小时内发生轻型卒中或TIA的患者，需满足轻型卒中患者NIHSS≤3分，或TIA患者存在中至重度卒中风险（ABCD2评分≥4或病变血管狭窄≥50%）。共有476例患者纳入中期分析。

　　研究的用药方案：

　　实验组

　　症状发生24小时之内联合应用替格瑞洛180mg，阿司匹林100～300mg；

　　第2天起联合应用替格瑞洛90mgbid，阿司匹林75mgqd，治疗21天；

　　之后单独应用替格瑞洛90mgbid，共持续治疗3个月。

　　对照组

　　症状发生24小时之内联合应用氯吡格雷300mg，阿司匹林100～300mg；

　　第2天起联合应用氯吡格雷75mgqd，阿司匹林75mgqd，治疗21天；

　　之后单独应用氯吡格雷75mgbid，共持续治疗3个月。

　　研究的终点事件：

　　主要疗效终点

　　用药3个月时残余血小板高反应性（HOPR），定义为VerifyNow设备检测的P2Y12反应单位（PRU）＞208。

　　次要疗效终点

　　3个月血栓弹力图TEG检测ADP诱导的最大血块强度（MA）＞47；

　　3个月PL血小板功能仪检测ADP诱导的血小板最大聚集率（MAR）≥55%。

　　主要安全终点

　　PLATO定义的严重出血事件。

　　次要安全终点

　　颅内出血；

　　总死亡率。

　　研究中期结果显示：

　　主要疗效终点方面，与氯吡格雷联合阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林可有效降低HOPR；

　　在90天卒中复发风险方面，实验组患者风险有低于对照组的趋势，但无统计学意义；

　　安全性终点方面，两组仅在轻微出血和任何出血事件方面存在统计学差异，实验组的比例较高；

　　实验组因不良反应停止用药者更多，主要原因是任何出血与呼吸困难。

　　作为中期研究的分析数据，目前仍然需要进一步研究以评估药物的临床疗效。不过，PRINCE研究的结果仍然带来了重要的意义，一方面，高危非致残性脑血管病患者的抗血小板治疗任重道远，该研究为未来的大样本量临床试验奠定了基础；另一方面，亚洲人群中携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者更为常见，该研究为此类患者提供了基于基因型的个体化治疗提供了一种可能的选择。

　　让我们一同期待PRINCE研究的进一步消息，期待它为亚洲高危非致残性脑血管病人群带来更多福音。