抗精神病药升高血催乳素，是否也升高子宫内膜癌风险？

　　本项基于人群的巢式病例对照研究显示，相比于不升高催乳素的抗精神病药，可导致催乳素升高的抗精神病药并不升高子宫内膜癌风险。

　　高催乳素血症是抗精神病药的常见副作用之一，定义为非妊娠/哺乳期女性血催乳素水平＞530mIU/L（25ng/mL）。除乳腺癌外，催乳素升高还可能与另一种激素依赖性恶性肿瘤——子宫内膜癌相关，后者是全球范围内女性第六高发的癌症。

　　尽管目前尚无研究探讨确诊前催乳素水平与子宫内膜癌风险的相关性，但基础研究已显示，人类子宫内膜肿瘤可表达催乳素受体，而催乳素也可诱导子宫内膜癌增生及癌基因的表达；另外，子宫内膜癌患者的血催乳素水平较一般人群升高，而催乳素表达也与该患者群体较差的生存转归相关。

　　那么问题来了：可导致催乳素升高的抗精神病药是否升高子宫内膜癌的患病风险？目前相关证据仍相当有限。针对这一课题，来自加拿大的一组研究者开展了一项巢式病例对照研究，旨在探讨可升高血催乳素的抗精神病药是否与子宫内膜癌患病风险的升高相关。研究于2月14日在线发表于JClinPsychiatry（影响因子5.408）。

　　简言之，研究者调取了英国临床实践研究数据链（CPRD）中所有于1990-2013年间新使用抗精神病药治疗的女性患者，疾病包括精神分裂症、双相障碍、抑郁、焦虑、痴呆等，并随访至2014年。研究主要暴露因素为非散发使用可升高催乳素的抗精神病药，活性对照则为使用不升高催乳素的抗精神病药。研究者对新近诊断为子宫内膜癌的患者与年龄、入组时间等因素相匹配的多名对照进行了比较，使用条件Logistic回归模型确定了用药与子宫内膜癌的相关性，并对吸烟、肥胖及糖尿病等混杂因素进行了调整。

　　基于既往大量证据，6种抗精神病药被研究者定义为「不升高催乳素」，均为第二代抗精神病药，包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、舍吲哚；研究所涉及的其他24种抗精神病药均被纳入「可升高催乳素」之列。

　　主要结果

　　敏感性分析（Klil-DroriAJ，etal.2017）

　　研究共纳入了65，930名女性。在366，112个随访人·年内，共发生了139例子宫内膜癌，发病率为38/10万人·年。主要结果如下：

　　相比于不升高催乳素的六种药物，升高催乳素的药物并不升高子宫内膜癌风险（调整后比值比[aOR]1.00；95%CI，0.68-1.48）；

　　在调整用药时长后，上述结论仍然成立（≤1年，aOR1.07；95%CI，0.64–1.78；>1年，aOR0.95；95%CI，0.58-1.54）；

　　对于不同年龄段（＜51岁，51-74岁，≥75岁）患者，以及其他各种次级及敏感性分析中，上述结论仍然成立。

　　讨论

　　本项研究填补了一项空白：首次基于人群探讨了升高催乳素的抗精神病药与子宫内膜癌患病风险的相关性。结果提示，未观察到两者存在相关性或依赖于用药时长的效应，各种次级及敏感性分析也确认了上述结论。

　　本项研究结果与此前一项基于临床人群的病例对照研究并不一致；先前的研究中，使用抗精神病药者罹患子宫内膜癌的风险为对照的5倍以上。然而，该研究存在若干问题，如对照组均为未用药者，而事实上，精神分裂症自身即可升高罹患子宫内膜癌的风险，适应证因素可能对结果造成干扰；该研究的41例子宫内膜癌患者与123名对照进行了匹配，而本项研究中，患者及对照的数量均远远高于上述数字，单个患者所匹配的对照数量也更多；另外，先前研究还存在回忆偏倚的风险。

　　事实上，尽管催乳素在子宫内膜癌的发生发展中屡屡上镜，但所扮演的可能仅仅是介导角色，而非独立危险因素；雌激素等所处的位置可能更为核心。另外，先前已有研究显示，作为一种可升高催乳素的抗精神病药，硫利达嗪可诱导子宫内膜癌细胞的凋亡。综合考虑，催乳素似乎不可能在子宫内膜癌的发病中扮演重要角色。

　　本项研究尽管为医生和患者带来了好消息，但从科学角度而言，仅仅与「催乳素升高诱发子宫肿瘤」的观点相冲突，针对其他机制的研究仍有待进行。