Nature子刊：“发光发热”的新型肿瘤疫苗颗粒

　　乍眼一看，几乎没有一种癌症疗法堪称是“完美”的。化疗和放疗这两种传统疗法在应对肿瘤扩散和复发上的短板是众所周知的。至于免疫检验点抑制剂和CAR-T疗法等新型癌症免疫疗法，虽然有时确实能够杀伤已扩散的肿瘤且避免复发，但是患者反应的不确定性和潜在的致命性副作用等问题仍有待解决。

　　肿瘤疫苗也是一种癌症免疫疗法，通过将肿瘤相关抗原暴露于免疫系统，从而激起针对性的抗肿瘤免疫应答。肿瘤疫苗所激起抗肿瘤反应的特异性和记忆性有望有效地规避上述问题。然而，肿瘤的异质性成为了肿瘤疫苗疗效的限制性因素：单个肿瘤相关抗原往往难以全面性地应对个体中遗传背景各异的不同肿瘤。相比之下，全细胞肿瘤疫苗则可能解决这一问题，其以肿瘤组织的裂解物作为抗原，可显著扩大疫苗的“有效打击范围”。可问题又来了，全细胞肿瘤疫苗的制造工序十分复杂，且至今为止，其在临床试验中表现的疗效也是乏善可陈。

　　最近，苏州大学功能纳米与软物质研究院的刘庄教授设计出了一种新型的全细胞肿瘤疫苗。它是一种纳米级的颗粒，可通过光热效应首先将肿瘤裂解，而这当中释放出的多种肿瘤相关抗原在免疫佐剂的帮助下激起特异性的抗肿瘤免疫应答，后者可在免疫检验点抑制剂的作用下被进一步加强。该疗法已在小鼠实验中取得了良好疗效，可有效杀灭已扩散的肿瘤，且小鼠的免疫系统可对肿瘤产生的记忆性，其相关成果发表于近期的Nature子刊《NatureCommunications》上。

　　这一纳米级颗粒由三种已被美国FDA批准的临床制剂组成：一是可被生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），起到包被另两种颗粒成分的作用；二是吲哚菁绿（ICG），可在近红外光的激发下产生热效应；三是作为免疫佐剂的咪喹莫特（R837），一种TLR7受体的小分子激动剂。这种PLGA-ICG-R837颗粒可被施用于肿瘤所在部位，然后在近红外光的激发下将肿瘤裂解，所释放出的多种肿瘤相关抗原可与R837一起发挥类似于疫苗的作用。这时，若再加以免疫检验点抑制剂CLTA4抗体（以阻断免疫抑制性Treg细胞的作用），该“疫苗”的抗肿瘤效果则会被进一步增强。

　　小鼠试验结果表明，PLGA-ICG-R837颗粒可显著促进树突样细胞在体内的成熟过程。树突样细胞会集中至肿瘤裂解部位，对肿瘤相关抗原进行加工处理，以发挥其抗原呈递功能，并释放出IL-6、TNF-α、IL-12p70等细胞因子。在与CLTA4抗体的共同作用下，PLGA-ICG-R837颗粒可显著提升小鼠体内继发性肿瘤中的CD8阳性细胞毒T细胞和具有免疫激活作用的CD4阳性效应T细胞水平，因此有效地遏制了肿瘤转移和复发，延长了小鼠肿瘤模型的生存期。

　　不仅如此，上述小鼠在接受PLGA-ICG-R837颗粒与CLTA4抗体的联合疗法后，其免疫系统对之前被清除的肿瘤产生了记忆效应。在肿瘤被清除的40天后，具有活跃免疫功能的效应记忆T细胞在小鼠体内仍维持着偏高的水平；当再被植入同样的肿瘤后，小鼠血液中的TNF-α和IFN-γ等具有抗肿瘤作用的细胞因子的水平立即迅速上升。这种记忆效应可有效遏制肿瘤的复发。

　　为了增强系统性静脉递送的可行性，研究人员对PLGA-ICG-R837颗粒进行了改进，将包被材料由PLGA替换为聚乙二醇修饰的PLGA（mPEG-PLGA）。这种PLGA-PEG-ICG-R837表现出了更好的在血液中的驻留能力，可更多地被肿瘤吸收，从而在系统性静脉递送后表现出了PLGA-ICG-R837颗粒更理想的疗效。

　　这一综合了光热疗法、免疫佐剂、肿瘤疫苗、免疫检验点抑制剂的疗法提供了一套全新的癌症治疗策略。该疗法不仅可对原发性肿瘤进行针对性的攻击，还可有效杀灭扩散的肿瘤细胞，并可产生免疫记忆效应，以防止复发。此外，由于所用的临床试剂均已被美国FDA批准使用，这一联合疗法具有相当的转发医学潜力。