糖尿病肾病患者的血糖管理“攻略”

糖尿病不可怕，可怕的是它带来的一系列并发症，包括视网膜病变、卒中、心血管疾病、神经病变、糖尿病肾病等。而根据相关的研究，糖尿病肾病已经成为了终末期肾病的首位原因。

腊月，众多内分泌大咖齐聚山城重庆，举行了新一期的“合享沙龙”。大会由来自重庆医科大学附二院的杨刚毅教授主持，来自重庆医科大学附二院的刘东方教授就早期联合治疗与糖尿病肾病患者的血糖管理阐述了自己的见解与经验，与会的各位学者专家也对此展开了激烈探讨。

糖尿病合并症预防：早期强化治疗或将赢先机

说起2型糖尿病（T2DM）早期联合用药，就必须要提到UKPDS研究，它是第一个关注T2DM新诊断患者，严格血糖控制对远期并发症影响的研究，该研究的发布也奠定了今天二甲双胍作为一线治疗路径的基础。UKPDS10年结果表明：早期强化治疗是可以显著降低糖尿病相关的微血管病变，心肌梗死及任何原因引起的死亡风险[1]。该研究衍生出了“早期血糖管理会带来长期获益”的观点。后续也陆续开展了其他的强化治疗研究，VADT研究15年结果表明：在VADT人群中，血糖控制和主要心血管事件之间的关联几乎可以被近3年的平均HbA1c水平所解释，没有证据提示前期5.6年的强化血糖控制有“代谢记忆”效应[2]。

为什么两份研究会得出不一样的结论？

专家认为原因是研究对象不同，只有UKPDS研究纳入的是新诊断T2DM患者，而其他VADT/ACCORD研究纳入的是病程超过10年以上，且有半数患者已经合并血管病变的患者，这就说明：治疗时机很关键，如果希望患者在未来有好的心血管获益，就要尽可能早地进行早期的血糖管理。

其实对于T2DM早期联合治疗，国内外各大指南均已经有推荐：2019AACE/ACE指南：单药治疗3个月不达标或HbA1c>7.5%即可早期联合治疗[3]（图2）。2019ADA糖尿病诊疗指南：对实际HbA1c比目标HbA1c≥1.5%的患者启动早期联合治疗[4]。

UPKDS、ADOPT、VERIFY都是针对早期T2DM患者的研究，但唯有今年9月在第55届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布的VERIFY研究是采取联合治疗，选取的药物是二甲双胍+二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，从研究结果来看，相比传统阶梯治疗，早期联合有助于克服临床惰性，减少高血糖暴露时间[6]。

其主要终点结果显示：与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀（50mg，每天两次）与二甲双胍（个体化剂量1000~2000mg，每天）早期联合可显著减少起始治疗失败相对风险49%（HR=0.51P<0.0001）。且相对于单药起始治疗的策略，采用早期联合策略的患者将会多获得2年血糖良好控制的时间[7]。

次要终点显示：当所有患者接受联合治疗时，早期联合治疗策略也显示出较低的继发失败率。早期联合治疗组与二甲双胍单药治疗组安全性无差异，均显示出良好的耐受性和安全性，两组低血糖发生率均低。

VERIFY研究为后续的指南制定提供了更多早期联合治疗的证据，研究结果的后续分析正在进行中，未来几个月将在国际和地区医学会议以及科学期刊上公布数据，期待它的大放异彩。

糖尿病肾病患血糖管理，“武器”选择是关键

《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》指出，中国成人T2DM患者糖尿病肾病患病率约为10%~40%[8]，且随病程进展逐年升高（图4）。越来越多的研究开始关注肾脏终点，如何更好地管理糖尿病肾病患者的血糖，俨然成为了内分泌医生不可或缺的“功夫”。

图4中国糖尿病患者糖尿病肾脏疾病患病情况

刘东方教授表示，在临床上T2DM合并慢性肾脏病的患病率很高，且严重的影响了病人的生活质量，糖尿病是终末期肾病的首要原因，所以在降糖药的选择中也需权衡利弊，选用有利于控制并发症或不加重并发症的抗高血糖药物。糖尿病肾病临床使用口服降糖药物有3个关注点：

药量蓄积：对于中重度肾功能不全的患者，使用降糖药物，由于患者肾功能不全，会不会造成药量的蓄积，给患者带来额外的风险？

药量剩余：对于T2DM血液透析患者，透析后患者的体内药量是否有损失，会不会造成严重的低血糖事件？

安全性：降糖药会不会给患者带来其他额外风险，如心血管、肝、肾等？

最新日本真实世界研究：DPP-4抑制剂是门诊单药处方最多的药物（56.8%）；在合并有肾脏疾病的患者或者合并有冠心病和卒中的患者处方最多[9]。使用pudmed检索，统计DPP-4抑制剂中在肾功能不全患者中相应的试验，维格列汀用于肾功能不全患者的研究是纳入患者数量多，患者类型全面，多个研究表明维格列汀心肾功能不全患者血管、肝脏、肾脏等安全性良好[10-14]。其主要代谢产物LAY151没有药理活性，对机体无损害，因此不会引起药量的蓄积、不会给患者带来额外的风险[15]。

2019年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南对于现有的除胰岛素外的降糖药物做了总结，目前除胰岛素外的口服降糖药物选择很多，但真正适用于终末期肾病、透析患者的却不多[16]。

对于透析患者，血液透析可去除维格列汀至有限水平（给药后4小时经3~4小时血液透析为3%）；透析可去除其主要水解代谢产物（LAY151），维格列汀无法通过透析去除；所以T2DM血液透析患者，服用维格列汀基本不会造成药量的损失[15]。同时，长期研究发现，无论是起始服用维格列汀，或是替代服用维格列汀，T2DM血液透析患者的糖化白蛋白(GA)水平均有明显的改善[17]。

讨论与总结

在专家们精彩的分享之后，会议现场展开了激烈的讨论。有专家认为糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则，选择药物时需要考虑肾小球滤过率（eGFR）值，在针对4-5期的糖尿病肾病患者选择降糖方案时，更应该考虑以GA进行评估。治疗时，选择对肾脏安全的药物是基础。

DPP-4抑制剂目前在临床中的应用经验丰富，糖尿病合并各期肾病均可使用，维格列汀因其循证丰富在临床使用中更有优势。在场专家表示认可早期联合的重要性，但也需应具体情况而定，尤其对老年患者，HbA1c控制目标可适当放宽。各类并发症往往是影响患者生活质量的重要因素，早期强化联合治疗能抢占预防先机，带来长期获益。

大会的最后杨刚毅教授对本次沙龙进行了总结：

早期联合治疗能够早期更好的降低HbA1c，增加长期获益的几率。VERIFY研究为这种治疗策略优于阶梯治疗在长期的血糖控制或者减慢糖尿病的进展提供了证据支持。维格列汀对于糖尿病肾病患者不会造成药量的蓄积，血透患者不会造成药量的损失，强效降糖同时兼顾安全性，真正做到赋能糖尿病肾病患者的管理。