糖尿病和癌症？究竟谁是元凶？

有研究者指出，糖尿病患者癌症的患病率高于非糖尿病患者，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌等。反过来，癌症又会诱发血糖的紊乱。这究竟是怎么回事呢？且听小妹细说端详。

近年来，众多研究都显示糖尿病患者癌症风险更高。最近一项涉及全球2000万人群的研究，同样发现糖尿病是导致男女特定部位癌症的危险因素，包括口腔癌、胃癌、肾癌、肝癌、白血病等这些特定部位的癌症。

但是其中的机制却一直不清楚，糖尿病究竟如何勾搭上了癌症？

近日，来自复旦大学生物医学研究院施扬/石雨江教授团队从表观遗传学出发，发现正是高血糖状态在“捣乱”，还顺带解释了为何服用二甲双胍的糖尿病患者癌症风险低于使用其它降糖药物的患者。

癌症是全球第二大死因。据估计，1/4女性和1/3的男性在一生中都可能患上癌症，而且在未来几十年里，发病率还会继续上升。

而糖尿病也不是省油的灯（看下图）这其中，1/4的糖尿病患者在中国（1.144亿，全球最多）。

据报道，全球每11名成年人中就有1人患有糖尿病，约500万人死于糖尿病，12%的全球卫生支出用于治疗糖尿病及其并发症。

而当这两种疾病联手时，大概能上天了。它们究竟是如何联系在一起的？

高血糖状态是关键，启动癌症风险通路

这事儿说来话长，先从我们体内有一群抑癌基因讲起（顾名思义，可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因），其中有个很不错的基因叫TET2蛋白。

它可以催化DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）修饰的转化，（这个不重要，重要的是）研究发现，TET2活性下降会导致一些癌症患者的5hmC水平下降。

而研究团队发现，糖尿病患者体内5hmC水平也会降低。

通过细胞实验，研究人员发现高血糖水平会显著抑制身体内AMPK蛋白激酶的活性，导致TET2Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低，以减少TET2蛋白催化生成5-hmC。当5hmC减少，意味着肿瘤发生的可能性也随之增大。

简单来讲，就是高血糖环境→抑制AMPK活性→TET2稳定性下降&5hmC水平下降。

“降糖大佬”二甲双胍竟能防癌？

既然高血糖状态启动了这条癌症风险的通路，那把血糖控制到正常水平不就安全了？

确实如此！而且必须是降糖界的老大——二甲双胍，其它降糖药还不顶用。在小鼠实验中，研究人员发现二甲双胍可以通过AMPK-TET2通路抑制肿瘤生长。（这似乎解释了为何众多研究都发现服用二甲双胍降糖的患者，癌症风险低于其他人群。）

不过，想用二甲双胍来预防癌症，研究人员表示还为时尚早，我们需要更多的临床试验。但可以确定的是，高血糖状态肯定不行。

糖尿病大大加重癌症风险，尤其是女性！

还是我们文章开头谈到的那份研究，它不仅进一步确认了糖尿病与癌症的关系，还揭开了其中的性别差异——同为糖尿病患者，女性更危险！

研究人员回顾分析了来自美国、中国、日本、澳大利亚、英国等地47项研究、涉及2000万人群的数据（算是覆盖全球大多数地区的大大大数据了），最后发现：

1.相比无糖尿病人群，女性糖尿病患者的癌症风险升高了27%，男性风险升高了19%；

2.总的来说，女性糖尿病患者患任何癌症的几率比男性高出6%；

3.有几种癌症对女性糖尿病患者尤其“不友好”，（与男性糖尿病患者相比）肾癌（风险高出11%）、口腔癌（风险高出13%）、胃癌（风险高出14%）和白血病（风险高出15%）。

4.唯一一种“偏爱”男性的癌症是肝癌，与女性糖尿病患者相比风险高出12%。

为什么如此多癌症都重女轻男？

“这其中应该有很多原因。”研究人员表示，包括女性的糖尿病前期症状（空腹血糖受损、葡萄糖耐量减退）平均比男性长2年。

另外，“从历史上看，我们知道，女性在首次出现糖尿病症状时，也往往得不到充分的治疗，也没有像男性那样接受同等水平的药物治疗。所有这些都可以在一定程度上解释为什么女性患癌症的风险更大。”

在过去30年里，全球糖尿病患者的数量增加了一倍。即使糖尿病对癌症只有轻微的影响，在人群中造成的危害程度也是可想而知的。

反过来，癌症会增加糖尿病的风险吗？

答案是会的。

韩国一项新的回顾性队列研究，对49万余没有糖尿病和癌症病史的人进行了10余年的随访，结果显示：9类确诊了癌症的受访者，患糖尿病风险显著升高。

这项由韩国汉城成均馆大学YulHwangbo和JuheeCho博士领导的观察研究于6月7日在线发表于JAMAOncology。

确诊胰腺、肝、肾等癌症后，

糖尿病风险显著增高！

一开始被纳入研究的参与人数为524089人，研究人员在排除了2002年已癌症和糖尿病的受试者后，最终样本量为494189人（男性247008人，女性247181人）。

平均随访7年后，15130名受访者被诊断有癌症，他们与其他未患癌症的受访者相比，年龄更大、女性居多、每天饮酒、BMI更高，且并发症更多。

10年随访期间，有26610例糖尿病，其中834例发生在癌症发生后（发病率为17.4，每千人-年），25776例发生在癌症发展前或未发生癌症的患者中（发病率为7.5，每千人-年）。（如图1和表1）

研究表明，在调整癌症前期危险因素以及年龄、性别、代谢因素和合并症后，糖尿病与癌症发展的总危险比（HR）分别为1.35（P＜0.001）。

值得注意的是，在这项研究的10年区间内，随访对象被确诊为患有癌症后的头2年，患糖尿病的风险是最高的。（糖尿病患病风险在整个过程中都很高）

当以癌症的类型评估糖尿病风险时，得到的结论为：

在诊断为胰腺癌的患者中，糖尿病患病风险增加了五倍（HR，5.15）。

在诊断为肾癌（HR，2.06），肝癌（HR，1.95），胆囊癌（HR，1.79），肺癌（HR，1.74），血癌（HR，1.61），乳腺癌（HR，1.60），胃癌（HR，1.35）和甲状腺癌（HR，1.33）的患者中也观察到显著升高的糖尿病风险。

睾丸癌（HR3.36）和脑癌（HR1.43）的发展也与糖尿病风险增加有关。然而，研究者指出，病例数量太小，没有统计学意义。

子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、头颈部癌症、食管癌或前列腺癌的发展与糖尿病风险增加无关。

“虽然多项研究已经证实糖尿病是多种癌症发展的危险因素，也是癌症相关死亡率的预后因素，但有限的证据表明，癌症可以增加患新发糖尿病的风险，特别是在胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。”作者写到，“然而，目前的研究要么样本量较小，要么局限于特定的癌症类型。除此之外，一些研究对肥胖、缺乏运动和吸烟这些糖尿病和癌症的常见原因做了分析，但很少有研究在糖尿病这一癌症发展过程中的重大危险因素上做文章，也无法独立分析癌症相关疗法对治疗糖尿病的具体贡献。”

可能的潜在因素

癌症患者的糖尿病风险增加可能与对疾病的治疗干预有关。

用药方面，比如糖皮质激素通过降低胰岛素敏感性，诱发高血糖和糖尿病，还有化疗药物比如左旋门冬酰胺酶。此外，全身照射和免疫抑制剂，如钙调神经磷酸酶抑制剂，也可能增加高血糖和糖尿病风险。还有它莫昔芬，一种抗雌激素，也与乳腺癌的糖尿病风险增加有关。此外，联合使用化疗药物和皮质类固醇可能对糖尿病风险有协同作用。

放射治疗方面，以胰腺癌为例，手术和放射治疗除了直接破坏胰腺组织癌细胞，还可能导致胰岛细胞质量损失，诱发高血糖和糖尿病。

癌症本身也会增加糖尿病风险。许多晚期癌症患者有癌性恶病质综合征，具体表现为严重的体重减轻、肌肉萎缩和食欲不振。癌性恶病质综合征常与胰岛素抵抗增强、糖耐量减低和糖尿病有关。肿瘤坏死因子和白细胞介素等因素与骨骼肌萎缩和胰岛素抵抗的发生有关。此外，癌症患者更易发生急性疾病、住院及手术、感染或出血等应激性事件。这些事件可能导致应激性高血糖。

“我们这篇分析文章的优点是适时调整了糖尿病前病变的危险因素。此外，糖尿病风险增加并没有影响所有肥胖相关的癌症，结直肠癌和子宫内膜癌与后续糖尿病的风险增加无关。因此，我们的数据有力地证明了某些类型的癌症与糖尿病风险相关。”研究人员补充道。