胰岛研究进展之T1DM确诊前胰岛功能研究

2018-11-12 来源：菲糖新动标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：进一步分析其影响因素发现，胰岛素原/胰岛素比值与年龄、人类白细胞抗原（HLA）基因和阳性抗体数相关。年龄在0-30岁、HLA存在DR3、DQ2或DQ8危险基因以及存在2种阳性抗体均为糖尿病高危人群。

上期与大家分享了胰岛领域的新技术，相信大家对胰岛已有了进一步的了解。接下来中华糖尿病学会胰岛β细胞学组携手菲糖新动为大家带来的是8月的最后一个专题——疾病进展特征与案例分析。多年前，Eisenbarth等人针对1型糖尿病患者提出胰岛衰竭的假说，然而随着该领域相关研究的逐步深入，该假说不断受到质疑与挑战。因此，专家就2017年1月发表在Diabetes杂志上的一篇文章进行解读，与大家分享1型糖尿病患者诊断前后胰岛状态变化的最新研究成果，旨在为早期预测糖尿病的发生提供新方向。

早在30多年前，Eisenbarth等人已提出1型糖尿病（T1DM）患者胰岛衰竭的假说1,2，即在糖尿病诊断前，胰岛自身抗体阳性人群的胰岛功能（静脉注射葡萄糖后第一时相分泌胰岛素的峰值）已随着时间的进展呈线性下降。β细胞数量减少早在糖尿病前期就已发生，而遗传和环境因素可能会导致免疫系统中的β细胞受到攻击，或可促进β细胞功能障碍。

糖尿病诊断前胰岛素峰值水平随时间的变化

然而，随着研究的深入，该假设不断受到质疑，主要包括以下几个方面3-8：1.对研究本身受试者胰岛功能时间点选择的质疑（测量时T1DM已经发生）；2.新的研究表明，胰岛β细胞数量并非成线性递减，且胰岛β细胞数量与其功能非正相关，即胰岛功能低下不代表残存的胰岛β细胞数量少；3.β细胞功能紊乱可能已发生于抗体阳性患者的疾病早期，但β细胞数量下降可能发生于疾病后期；4.胰岛β细胞存在暂时性的功能丧失。

近期，发表在Diabetes上的一篇文章发现9，抗体阳性且未发生T1DM的患者胰岛中，胰岛素原增加且β细胞团块依然存在。该研究选取了9例正常人（作为对照组）、13例抗体阳性（8例单个抗体阳性，5例两个抗体阳性）且未发生T1DM的参与者和7例T1DM患者的胰腺切片进行免疫荧光图像采集分析。

胰岛捐助者的特征

抗体阳性未发病组胰岛的胰岛素原面积显著增加，β细胞数量未见减少

与对照组相比，抗体阳性未发病组捐助者胰岛的胰岛素原面积在胰头、胰体、胰尾处均显著增加，而胰岛素面积虽然增加但未达到统计学差异，胰高血糖素面积未见差异。

不同组胰岛不同区域的胰岛素、胰岛素原及胰高血糖素面积

下图为共聚焦显微镜拍摄的免疫荧光照片，不难看出，在正常对照组中，前胰岛素原靠近细胞核分布，且在高尔基体中，极少出现在其他区域。而抗体阳性的糖尿病前期患者胰岛素原更广泛地定位于多核区域（Golgi）和囊泡室（分泌囊泡）区域.

与对照组相比，无论是单个抗体阳性还是两个抗体阳性的患者，其胰岛β细胞数量均未见减少。

不同组胰岛β细胞数量的变化

抗体阳性未发病组胰岛素原/胰岛素的比值显著增高

为了进一步探讨胰岛素原和胰岛素的关系，将两者的比例作为一个潜在的胰岛功能评估指标。结果发现，无论在胰头、胰体还是胰尾，抗体阳性组该比值均显著增高。为了更直观的展现结果，研究者在图中标注了一条胰岛素原/胰岛素=1:1的虚线，并通过ROC曲线进行分析，发现胰岛素原-胰岛素区域曲线下面积增加，提示T1DM的发病风险增加。

不同组胰岛素原和胰岛素的相关性

此外，进一步分析其影响因素发现，胰岛素原/胰岛素比值与年龄、人类白细胞抗原（HLA）基因和阳性抗体数相关。年龄在0-30岁、HLA存在DR3、DQ2或DQ8危险基因以及存在2种阳性抗体均为糖尿病高危人群。

胰岛素原/胰岛素比值的影响因素

T1DM患者胰岛素原/胰岛素比值增加，β细胞所占比例明显减少

初发T1DM患者的胰高血糖素面积更高，胰岛素和胰岛素原面积更低，但胰岛素原/胰岛素比值仍增加。

不同组患者胰高血糖素、胰岛素及胰岛素原面积

取单个胰岛分析，正常组和抗体阳性组α/β细胞比例未见区别，但发病组的α/β细胞比例较抗体阳性组明显改变，β细胞所占百分比明显减少，α细胞所占比例明显增加。

不同组胰岛内α与β细胞的比例

得益于组织学技术，本研究首次发现在人糖尿病前期胰岛素原分泌增加，并证实胰岛素原-胰岛素区域面积比值可作为评估早期β细胞功能障碍的指标。同时，本研究也证明了先前学者关于β细胞数量在糖尿病前期并未减少的发现，并进一步补充完善了Eisenbarth描述的β细胞损失模型，但本文仅描述了现象并未探讨机制。

综上，该研究结果表明在抗体阳性的未发病阶段，胰岛β细胞数量并未减少，提示我们胰岛β细胞可能只是暂时性丧失功能，仍有挽救的余地，而潜在的治疗靶点应选在T1DM未发病时，根据危险因素早筛选早干预，而胰岛素原-胰岛素的面积比值能够早期预测糖尿病的发生。

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